Secondo un’analisi post hoc di vari studi, pubblicata online su Epilepsia, sia i pazienti sia i caregiver dovrebbero essere informati relativamente al potenziale rischio di eventi psichiatrici e comportamentali con l’uso di perampanel nel trattamento di soggetti con crisi parziali. Inoltre i pazienti dovrebbero essere monitorati per questi eventi durante la terapia, soprattutto durante la titolazione e a dosi elevate.

Perampanel è un antagonista selettivo e non competitivo dei recettori del glutammato di tipo AMPA (acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) somministrato per os unum/die. La dose terapeutica raccomandata è di 4-12 mg/die. Il farmaco è indicato sia negli USA che in Europa come trattamento add-on nelle crisi parziali con o senza attacchi secondariamente generalizzati in pazienti epilettici di età pari o superiore ai 12 anni.

«L’approvazione in USA di perampanel si è basata sugli outcome di 3 studi di fase III multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, a gruppi paralleli, controllati con placebo condotti su pazienti con crisi parziali farmacoresistenti al dosaggio di 2, 4, 8 e 12 mg» ricordano gli autori, guidati da Alan Ettinger, neurologo clinico dell’Albert College of Medicine di New York (USA).

«Il trattamento con perampanel è generalmente ben tollerato, con i principali eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) costituiti da vertigini, sonnolenza, cefalea e fatigue». Però, aggiungono, «i dati combinati dei 3 trial di fase III hanno anche dimostrato elevati tassi di TEAE indicativi di ostilità/aggressività tra i pazienti trattati con l’antiepilettico (AE) rispetto ai soggetti che avevano ricevuto un placebo».

«Questa analisi post hoc» spiegano Ettinger e collaboratori «ha rivisto i dati di sicurezza psichiatrica e comportamentale disponibili provenienti dagli studi esistenti in doppio cieco e da un’estensione in aperto (OLE) condotti con perampanel in soggetti con crisi parziali, insieme ai dati di sicurezza tratti da studi clinici svolti con perampanel in soggetti non epilettici». Più in dettaglio, i ricercatori hanno effettuato un’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti dai tre studi di fase III condotti su pazienti con crisi parziali e dei dati di studi di fase I e II in pazienti con o senza epilessia.

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di carattere psichiatrico e comportamentale sono stati valutati secondo i termini stabiliti del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), ossia “narrow” (stretto) per identificare condizioni con alta probabilità di rappresentare la condizione di interesse, e “broad” (ampio) per definire situazioni non necessariamente indicative di una patologia o un sintomo. Si è cioè ricorso alle “domande standardizzate MedDRA” o SMQ (Standardised MedDRA Queries), usando nel caso specifico le categorie “narrow” e “narrow-and-broad” per TEAE suggestivi di ostilità/aggressività.

Dai tre studi di fase III sulle crisi parziali, il tasso globale di TEAE psichiatrici è risultato più elevato nei gruppi trattati con perampanel 8 mg (17,2%) e 12 mg (22,4%) rispetto al gruppo (12,4%). Nella SMQ "narrow", TEAE di ostilità/aggressività sono stati osservati nel 2,8% e nel 6,3% dei gruppi, rispettivamente, perampanel 8 mg e 12 mg, contro lo 0,7% del gruppo placebo. I tassi di TEAE con SMQ “narrow-and-broad” per ostilità/aggressività si sono attestati al 12,3% e 20,4% rispettivamente nei gruppi perampanel trattati con 8 mg e 12 mg, contro il 5,7% del gruppo placebo.
Il tasso degli eventi che hanno comportato la sospensione è stato dell’1,6% per perampanel rispetto allo 0,7% del placebo. Per gli eventi segnalati come severi avventi avversi (SAE) il tasso è risultato pari a 0,7% per perampanel contro lo 0,2% del placebo. Nei pazienti non epilettici, i TEAE psichiatrici sono risultati simili tra i pazienti trattati con perampanel e con placebo. Nei soggetti volontari di fase I, tutti TEAE psichiatrici sono stati lievi o moderati. «Queste analisi suggeriscono che effetti avversi psichiatrici sono associati con l'uso di perampanel» dichiarano Ettinger e collaboratori.

«Precedenti studi hanno evidenziato che una storia pregressa psichiatrica personale o familiare è associata a un maggiore rischio di effetti avversi psicotropi» osservano gli autori. «I medici dovrebbero informarsi sulle condizioni preesistenti psichiatriche di un paziente e monitorarlo strettamente durante il trattamento».

«La nostra analisi dei pazienti con crisi parziali trattati con perampanel fino a 12 mg ha anche dimostrato che questi eventi psichiatrici in genere si manifestano entro le prime 6 settimane di trattamento, corrispondenti alla più alta incidenza osservata durante la titolazione negli studi di fase III» sottolineano i ricercatori. «Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati durante le poche settimane iniziali di terapia farmacologica e quando assumono le dosi più elevate».

Per comprendere il significato dei tassi di TEAE psichiatrici e comportamentali associati al trattamento con perampanel occorre tenere conto della comparsa di questo tipo di TEAE associati con altri AED, fanno notare gli autori, i quali citano molteplici studi condotti con vari farmaci, fino ad affermare che «complessivamente, l’aggressione e l’irritabilità è stata associata a levetiracetam, gabapentin, lamotrigina, fenobarbital, tiagabina, topiramato e zonisamide».

In conclusione, «gli SMQ “narrow” rispetto ai “narrow-and-broad” hanno determinato tassi marcatamente differenti di TEAE suggestivi di ostilità/aggressività nei soggetti trattati con perampanel rispetto ai soggetti trattati con placebo». In ogni caso «un aumento dose-dipendente dei TEAE psichiatrici si è osservato nei pazienti trattati con perampanel a dosi fino a 12 mg». Anche per questo gli autori concludono con una raccomandazione: «qualora questi sintomi persistessero, la dose di perampanel andrebbe ridotta».


Arturo Zenorini
Ettinger AB, LoPresti A, Yang H, et al. Psychiatric and behavioral adverse events in randomized clinical studies of the noncompetitive AMPA receptor antagonist perampanel. Epilepsia, 2015 Jul 3. [Epub ahead of print]
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