Da dove inizia l'aggregazione della beta-amiloide nell'Alzheimer? Dal colesterolo presente nel cervello

Un gruppo di ricercatori ha dimostrato come il colesterolo - molecola normalmente legata alle malattie cardiovascolari (CV) - possa anche svolgere un ruolo importante nell'insorgenza e nella progressione della malattia di Alzheimer (AD). Lo studio stato pubblicato online su "Nature Chemistry".

Un gruppo di ricercatori ha dimostrato come il colesterolo - molecola normalmente legata alle malattie cardiovascolari (CV) - possa anche svolgere un ruolo importante nell'insorgenza e nella progressione della malattia di Alzheimer (AD). Lo studio è stato pubblicato online su “Nature Chemistry”.

In particolare un team internazionale, guidato dall'Università di Cambridge (UK), ha scoperto che nel cervello il colesterolo agisce come catalizzatore che attiva la formazione dei nuclei tossici della proteina beta-amiloide, attore centrale nello sviluppo dell’AD.
Scoperta importante per una possibile nuova strategia di trattamento

Questi risultati rappresentano un altro passo verso un possibile trattamento per l’AD che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. L'identificazione da parte degli studiosi di una nuova via nel cervello con la quale la beta-amiloide si ammassa o si aggrega, potrebbe rappresentare un nuovo obiettivo per potenziali terapie.

Non è chiaro se i risultati abbiano implicazioni per il colesterolo alimentare, poiché il colesterolo non attraversa la barriera emato-encefalica. Altri studi hanno anche trovato un'associazione tra il colesterolo e la patologia neurologica, dal momento che alcuni geni che processano il colesterolo nel cervello sono stati associati all’AD, ma il meccanismo alla base di questo collegamento non è noto.

I ricercatori di Cambridge hanno scoperto che il colesterolo, che è uno dei componenti principali delle pareti cellulari dei neuroni, può attivare l'aggregazione di molecole di beta-amiloide. Tale aggregazione porta infine alla formazione di placche amiloidi, in una reazione a catena tossica che porta alla morte delle cellule cerebrali.

Mentre il legame tra beta-amiloide e AD è ben consolidato, ciò che ha sempre costituito un problema irrisolto finora per i ricercatori è come la beta-amiloide inizi ad aggregarsi nel cervello, in quanto è tipicamente presente a livelli molto bassi.

Meccanismo catalizzato a livello delle membrane cellulari
«I livelli di beta-amiloide normalmente presenti nel cervello sono circa un migliaio di volte inferiori a quelli di cui abbiamo bisogno per osservarlo aggregarsi in laboratorio, quindi ci si chiede che cosa succeda nel cervello per farlo ammassare» spiegano gli autori, guidati da Michele Vendruscolo del Centre for Misfolding Diseases di Cambridge.

Utilizzando un approccio cinetico sviluppato negli ultimi dieci anni dal team di Cambridge e dai loro collaboratori presso l'Università di Lund in Svezia, i ricercatori hanno scoperto in studi in vitro che la presenza di colesterolo nelle membrane cellulari può agire da stimolo per l'aggregazione della beta-amiloide.

Poiché la beta-amiloide è normalmente presente in quantità così piccole nel cervello, le molecole normalmente non si avvicinano e non si attaccano tra loro. La beta-amiloide si lega tuttavia alle molecole lipidiche, che sono adesive e insolubili.

Nel caso dell’AD, le molecole di beta-amiloide si attaccano alle membrane delle cellule lipidiche che contengono il colesterolo. Una volta bloccate vicine su queste membrane cellulari, le molecole di beta-amiloide hanno maggiori possibilità di entrare in contatto l'una con l'altra e iniziare ad aggregarsi.

Per l’esattezza i ricercatori hanno scoperto che il colesterolo accelera l'aggregazione dell'amiloide-beta di un fattore di 20. Quindi cosa si può fare per controllare il colesterolo nel cervello?

Ora l’obiettivo è controllare l’omeostasi della molecola lipidica
Secondo Vendruscolo e colleghi il problema non risiede propriamente nel colesterolo. «La domanda per noi ora non è come eliminare il colesterolo dal cervello, ma come controllare il ruolo del colesterolo nell’AD attraverso la regolazione della sua interazione con la beta-amiloide» affermano. «Non stiamo dicendo che il colesterolo è l'unico fattore scatenante il processo di aggregazione, ma certamente è uno di questi».

Poiché è insolubile, mentre viaggia verso la sua destinazione rappresentata dalle membrane lipidiche, il colesterolo non circola mai isolato né nel sangue né nel cervello: deve essere trasportato da alcune proteine vettrici, come ApoE, figlia di una mutazione che è già stato identificata come un importante fattore di rischio per l’AD.

Con l'avanzare dell'età, questi vettori proteici, così come altre proteine che controllano l'equilibrio o l'omeostasi del colesterolo nel cervello, diventano meno efficaci. A sua volta, l'omeostasi della beta-amiloide e di centinaia di altre proteine nel cervello si spezza.

Mirando come target al legame recentemente identificato tra beta-amiloide e colesterolo, potrebbe essere possibile progettare terapie che mantengano a livello cerebrale l'omeostasi del colesterolo e, di conseguenza, l'omeostasi della beta-amiloide.

«Questo lavoro ci ha aiutato a restringere una domanda specifica nel campo della ricerca sull'AD» concludono Vendruscolo e collaboratori. «Ora dobbiamo capire in modo più dettagliato come viene mantenuto l'equilibrio del colesterolo nel cervello al fine di trovare modi per inattivare un trigger di aggregazione della beta-amiloide».

G.O.

Riferimento bibliografico:
Habchi J, Chia S, Galvagnion C, et al. Cholesterol catalyses A-beta-42 aggregation through a heterogeneous nucleation pathway in the presence of lipid membranes. Nat Chem, 2018 May 7. doi: 10.1038/s41557-018-0031-x. [Epub ahead of print]
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