Dagli USA un modello integrato rischio/beneficio nel trattamento long-term della sclerosi multipla, utile alla selezione del farmaco di prima linea

╚ stato messo a punto un modello integrato dei rischi e benefici derivanti dal trattamento a lungo termine dei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (RRSM) in grado di informare un processo decisionale clinico stratificato che pu˛ supportare il counselling al paziente sulla scelta delle opzioni di trattamento di prima linea. I risultati del confronto tra natalizumab (NTZ), fingolimod (FGL) e glatiramer acetato (GA) sono stati pubblicati online su "Neurology".

È stato messo a punto un modello integrato dei rischi e benefici derivanti dal trattamento a lungo termine dei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (RRSM) in grado di informare un processo decisionale clinico stratificato che può supportare il counselling al paziente sulla scelta delle opzioni di trattamento di prima linea. I risultati del confronto tra natalizumab (NTZ), fingolimod (FGL) e glatiramer acetato (GA) sono stati pubblicati online su “Neurology”.

Dalla simulazione effettuata emerge che natalizumab (NTZ), come trattamento di prima linea, si associa al più alto beneficio netto in termini di profili completi di rischio di leucoencefalopatia multipla progressiva (PML), mortalità e morbilità rispetto a FGL o GA.

Con lo sviluppo dei DMD un crescente numero di opzioni
«I farmaci modificanti la malattia (DMD) per RRSM sono divenuti disponibili da 2 decenni. Con le crescenti opzioni di DMD, vi è una sempre maggiore necessità di una guida stratificata al trattamento della sclerosi multipla (SM) a causa delle risposte variabili e degli eventi avversi» ricordano gli autori, coordinati da Zongqi Xia, dell’Istituto di Neuroscienze del Brigham and Women’s Hospital di Boston e dell’Harvard Medical School di Cambridge.

Tra i DMD approvati per la SM, come è noto NTZ ha dimostrato elevata efficacia ma l'associazione con la PML, malattia cerebrale rara ma grave attribuita al virus John Cunningham (JC), ha limitato il suo utilizzo.

«Almeno 3 fattori influenzano il rischio di PML NTZ-associata: i livelli di anticorpi del virus JC, la precedente esposizione a un immunosoppressore e la durata del trattamento NTZ. Questi fattori nel complesso stratificano il rischio di un singolo paziente per PML» specificano i ricercatori.

Tuttavia, fanno notare, non vi è alcuno studio controllato randomizzato (RCT) che abbia confrontato l'efficacia a lungo termine della monoterapia di NTZ con altri DMD come trattamento di prima linea. Allo stesso modo, il rischio a lungo termine di PML dovuta a NTZ è sconosciuta, dato che i dati pubblicati attuali sono limitati a 6 anni di sorveglianza.

«Con le recenti segnalazioni di PML in pazienti che hanno ricevuto più recenti DMD orali» aggiungono «vi è la necessità di un confronto aggiornato tra DMD, che comprenda una vasta gamma di profili di rischio per PML e gli outcomes associati».

Sviluppato un approccio di analisi decisionale ‘head-to-head’
In questo studio, il team di Xia ha sfruttato i dati pubblicamente a disposizione ed ha applicato un approccio di analisi decisionale per simulare un confronto testa-a-testa tra i benefici e i rischi a lungo termine di 3 DMD rappresentativi nella SM (GA iniettabile, FGL orale e NTZ per infusione) al fine di guidare la selezione del trattamento di prima linea della sclerosi multipla.

Più in dettaglio, gli autori hanno creato un modello decisionale di Markov per valutare il peggioramento della disabilità e il rischio di PML in pazienti trattati con NTZ, FGL o GA lungo 30 anni. Utilizzando i dati a disposizione, hanno poi integrato l'utilità del trattamento, il peggioramento della disabilità e il rischio di PML in anni di vita aggiustati per la qualità (QALY).

Quindi, sono state eseguite analisi di sensibilità variando il rischio di PML, la mortalità e la morbilità e i relativi rischi di peggioramento della malattia in ambiti clinicamente rilevanti.

Sull’intera gamma riportata di rischio PML NTZ-associato, NTZ come terapia di prima linea è stato predetto come opzione con maggior beneficio netto (15,06 QALY) rispetto a FGL (13,99 QALY) o GA (12,71 QALY) a un trattamento di oltre 30 anni, dopo aver tenuto conto della perdita di QALY dovuta a PML o decesso (per tutte le cause).

Il trattamento con NTZ è risultato associato a un peggioramento ritardato a un punteggio Expanded Disability Status Scale =/>6,0 rispetto a FGL o GA (rispettivamente 22,7, 17,0 e 12,4 anni). Rispetto ai pazienti non trattati, quelli trattati con NTZ hanno evidenziato un maggiore rischio relativo di morte nei primi anni di trattamento, che variava a seconda del profilo di rischio di PML.

In affinamento il modello di selezione stratificata del farmaco
«Le informazioni di natura quantitativa che emergono dal modello possono contribuire a facilitare la discussione tra medico e paziente durante la selezione del trattamento» commentano gli autori. «Altri fattori come la stanchezza, il deterioramento cognitivo, la depressione e il dolore sono anch’essi cruciali per l'efficacia del trattamento».

Però, specificano, «questi parametri sono più difficili da quantificare e hanno una frequenza variabile nei pazienti con SM. Tuttavia, siamo stati in grado di catturare indirettamente i loro effetti sulla qualità della vita attraverso i valori di utilità associati ad ogni stato di disabilità».

«Il nostro framework apre la strada ad uno strumento di supporto alle decisioni cliniche per guidare la selezione stratificata del trattamento di prima linea nella SM» affermano. Comunque «la consulenza e il monitoraggio standard dei pazienti rimangono una parte fondamentale dell’assistenza clinica».

Il modello è in costante perfezionamento. «In futuro, incorporeremo i trattamenti più recenti con il rischio segnalati (per esempio, dimetilfumarato). La nostra stima del rischio PML può essere affinata dall'uso di futuri dati di sorveglianza PML NTZ-associata».

Inoltre, continuano «le stime di peggioramento della disabilità per ogni farmaco possono essere aggiornate da nuovi RCT non appena saranno disponibili. Abbiamo anche in programma di studiare l'effetto dell’incorporazione nel modello di caratteristiche basali del paziente (per esempio: il genere, l'età di esordio) ricorrendo a coorti longitudinali di popolazioni di pazienti ben caratterizzate».

Arturo Zenorini

Bargiela D, Bianchi MT, Westover MB, et al. Selection of first-line therapy in multiple sclerosis using risk-benefit decision analysis. Neurology, 2017 Jan 13. [Epub ahead of print]
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