Dai biomarcatori liquorali migliore predizione di rischio di progressione da MCI a demenza

La classificazione del rischio per un singolo individuo di progressione da una condizione di lieve decadimento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment) a demenza pu˛ essere migliorata basandosi su biomarcatori liquorali (CSF, fluido cerebrospinale) aggiunti agli esami clinici e di imaging raccomandati nella pratica routinaria. La prova viene da un gruppo di ricercatori dell'UniversitÓ di Maastricht, autori di uno studio pubblicato on-line su "Alzheimer's and Dementia".

La classificazione del rischio per un singolo individuo di progressione da una condizione di lieve decadimento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment) a demenza può essere migliorata basandosi su biomarcatori liquorali (CSF, fluido cerebrospinale) aggiunti agli esami clinici e di imaging raccomandati nella pratica routinaria. La prova viene da un gruppo di ricercatori dell’Università di Maastricht, autori di uno studio pubblicato on-line su “Alzheimer’s and Dementia”.

«I criteri di ricerca diagnostici per la malattia di Alzheimer (AD) hanno raccomandato l'uso di biomarcatori CSF per determinare l'eziologia e la prognosi nei soggetti con MCI» premettono gli studiosi, guidati da Ron L.H. Handels, del Centro Alzheimer del Limburgo presso il Dipartimento di Psichiatria e Neuropsicologia della Scuola di Salute Mentale e Neuroscienze dell’Università di Maastricht (Olanda).

Quale valore aggiunto rispetto all’esame clinico e all’imaging?
«Poiché il percorso clinico-diagnostico consigliato contiene già molte informazioni per identificare il rischio di progressione della demenza, è importante stimare il valore aggiunto dei biomarcatori CSF nell'AD, in relazione alla valutazione clinica e all’imaging cerebrale» specificano.

Precedenti ricerche hanno indicato una maggiore precisione -  ai fini della previsione della progressione verso la demenza tipo AD nelle persone con MCI - quando le misure CSF si utilizzano in aggiunta a test neuropsicologici o ai punteggi di atrofia risonanza magnetica (RM), ricordano gli autori.

«Tuttavia» sottolinea il team di Handels «la generalizzabilità dei loro risultati alla pratica clinica è stata limitata per tre ragioni. In primo luogo, la maggior parte degli studi si sono basati su misure di outcomes in termini di odds ratios, curve ROC, sensibilità e specificità. Tali misure tipicamente rispecchiano le prestazioni di un modello per verificare se i miglioramenti sono significativi e utili per scopi di ricerca ma è difficile determinare se significativi miglioramenti in tali indicatori siano clinicamente rilevanti».

In secondo luogo, proseguono i ricercatori, le ricerche pregresse riflettono in modo limitato le informazioni del test che sono disponibili nell’abituale percorso diagnostico delle cure standard. Alcuni studi in passato non hanno considerato il grado di performance cognitiva sulla corta dei risultati dei test neuropsicologici e non si sono focalizzati sul valore aggiunto o erano eseguiti per scopi metodologici.

«In terzo luogo» aggiungono «tutte le ricerche precedenti si sono focalizzate sulla progressione alla demenza tipo AD, mentre la progressione verso anche altri sottotipi di demenza è rilevante nella pratica clinica».

Studio traslazionale dal setting della ricerca a quello della clinica
Per consentire la traduzione dei risultati dei biomarcatori CSF dal setting della ricerca a quello della clinica, Handels e colleghi hanno approcciato i biomarcatori CSF come fattore per prevedere i rischi individuali di progressione da MCI a qualsiasi tipo di demenza, in aggiunta alle misure disponibili nel consueta iter diagnostico.

«Abbiamo selezionato i partecipanti con MCI che consecutivamente erano ricoverati in una clinica per disturbi di memoria da una serie di coorti in vari paesi europei» affermano gli autori: lo studio DESCRIPA multicentrico (tra il 2003 e il 2005), lo studio LEARN multicentrico (tra il 2009 e il 2011), Lubiana University Medical Centre (tra il 2011 e il 2014), e la clinica per disturbi della memoria dell’Ospedale di Huddinge dell’Università Karolinska (tra il 2007 e il 2011).

I criteri di inclusione per questo studio erano nuovi invii a una clinica per disturbi di memoria a causa di lamentato deficit cognitivo; età: pari o superiore a 50 anni; diagnosi di base di MCI; dati al basale dei biomarcatori CSF (livelli di beta-amiloide 1-42 [Ab1-42], tau totale [T-tau] e tau fosforilata [p-tau]; almeno una misurazione di follow-up con informazioni sulla progressione della demenza; nessuna diagnosi di un disturbo psichiatrico o neurologico somatico che possa avere causato il deterioramento cognitivo al basale.

I campioni di CSF sono stati ottenuti al basale mediante puntura lombare. Le concentrazioni nel CSF di Ab1-42, t-tau, e p-tau sono state misurate in tutti i laboratori utilizzando il metodo diretto ELISA. La principale misura di outcome era la diagnosi clinica di demenza al follow-up (in media di 26 mesi) secondo il DSM-IV-TR.

«Il rischio di progressione verso la demenza è stato stimato utilizzando due modelli di regressione logistica sulla base di 250 partecipanti con MCI» spiegano Handels e colleghi. «Il primo comprendeva misure cliniche standard (informazioni demografiche, cliniche e di imaging) senza biomarcatori CSF mentre il secondo comprendeva le stesse misure cliniche standard con, in più, i biomarcatori CSF».

Criteri per la selezione dei candidati alla puntura lombare
L'aggiunta dei biomarcatori del CSF ha migliorato l’accuratezza predittiva di un fattore pari a 0,11 su una scala da 0 a 1 (quindi dell’11%). Sul totale dei partecipanti, il 54% (ovvero 136 individui) ha avuto una modificazione del punteggio di rischio pari o superiore a 0,10 (un dato che è stato considerato rilevante sotto il profilo clinico). Di questi soggetti, in 101 la previsione si è dimostrata in accordo con lo stato di demenza al follow-up.

«L'aggiunta dei biomarcatori CSF al modello ha determinato riclassificazioni principalmente in individui che avevano avuto un punteggio di rischio per la demenza di fascia media, tra 0,20 e 0,60» continuano Handels e colleghi. «L'aggiunta di biomarcatori CSF è stato, in particolare, utile per identificare le persone con un basso rischio per un declino a breve termine, perché in un grande gruppo di partecipanti il rischio post-CSF si è ridotto ed è caduto tra 0,00 e 0,10».

«Il 46% dei cambiamenti di rischio causati dalla misura dei biomarcatori CSF era inferiore a 0,10, che è stato considerato clinicamente irrilevante» evidenziano gli autori. «Ciò sollecita un’attenta selezione dei pazienti per l’esecuzione di una puntura lombare per scopi clinici così da assicurare il riscontro di rilevanti cambiamenti del rischio e prevenire l'inutile esposizione a eventi avversi da puntura lombare».

Dai risultati di questo studio, un cambiamento del rischio clinicamente rilevante e verificato come corretto si è avuto più spesso in soggetti con un rischio pre-CSF tra il 20% e il 60%. I partecipanti con una riclassificazione corretta clinicamente rilevante avevano un'età significativamente più bassa (69 vs 72anni) e avevano una maggiore probabilità di essere donne (56% vs. 29%) rispetto ai partecipanti con una riclassificazione non corretta clinicamente rilevante.

«Questi sottogruppi individuati, tuttavia, mostrano solo sottili differenze» osservano i ricercatori. «Pertanto, la ricerca futura dovrebbe individuare con maggiore precisione i sottogruppi di partecipanti con riclassificazioni corrette sulla base di serie di molteplici caratteristiche».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Handels RL, Vos SJ, Kramberger MG, et al. Predicting progression to dementia in persons with mild cognitive impairment using cerebrospinal fluid markers. Alzheimers Dement, 2017 Feb 16. [Epub ahead of print]
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