Declino cognitivo rallentato mediante riduzione pressoria e lipidica solo nei pazienti a più alto rischio cardiovascolare

Sono stati pubblicati online i risultati relativi alla cognizione dello studio HOPE-3, che ha valutato la riduzione della pressione arteriosa e del colesterolo in individui senza patologie cardiovascolari note né necessità di trattamento ma con rischio cardiovascolare moderato. Nel complesso i risultati non suggeriscono un vantaggio nell'abbassare la pressione arteriosa sulle funzioni cognitive, tuttavia, dopo approfondimento con analisi post hoc, sembra esserci un rallentamento del declino cognitivo nei soggetti a più alto rischio.

Sono stati pubblicati online i risultati relativi alla cognizione dello studio HOPE-3, che ha valutato la riduzione della pressione arteriosa e del colesterolo in individui senza patologie cardiovascolari note né necessità di trattamento ma con rischio cardiovascolare moderato. Nel complesso i risultati non suggeriscono un vantaggio nell'abbassare la pressione arteriosa sulle funzioni cognitive, tuttavia, dopo approfondimento con analisi post hoc, sembra esserci un rallentamento del declino cognitivo nei soggetti a più alto rischio.

È quanto scrivono gli autori, guidati Jackie Bosch, della McMaster University di Hamilton (Canada). Ciò, sottolineano, è in linea con lo studio SPRINT MIND che mostrava un rallentamento del declino cognitivo nel gruppo con abbassamento della pressione arteriosa più aggressivo.

«Lo studio SPRINT ha coinvolto una popolazione a rischio molto più alto, con tutti i pazienti con ipertensione, e lo studio ha indagato diversi target di trattamento» spiegano Bosch e colleghi.«HOPE-3 ha coinvolto una popolazione a rischio cardiovascolare moderato, ma la maggior parte dei partecipanti non ha effettivamente avuto aumenti della pressione arteriosa».

Lo scopo dei ricercatori era quello di vedere se una strategia trasversale di riduzione della pressione arteriosa a un determinato livello di rischio cardiovascolare avrebbe avuto un beneficio sulla cognizione - anche se i partecipanti non erano ipertesi al basale, chiariscono gli autori.

«La teoria di base è che, poiché è noto che la pressione arteriosa è strettamente correlata all'ictus e all’attacco ischemico transitorio (TIA), si è pensato che nei pazienti con disfunzione vascolare lo stress ridotto sulla parete del vaso potesse migliorare la perfusione nel cervello e ridurre gli ictus subclinici, e quindi il declino cognitivo, ma non abbiamo avuto riscontri in questo senso, e questo è stato deludente» ammettono Bosch e colleghi.

Tuttavia, come accennato, i ricercatori hanno osservato qualcosa nel gruppo di pazienti a più alto rischio che avevano un’aumentata pressione arteriosa al basale. «Questo suggerisce che gli effetti negativi della pressione arteriosa in individui con moderato rischio cardiovascolare sono evidenti solo in quelli con pressioni sopra la soglia dell’ipertensione».

Facendo notare che lo studio sulla cognizione comprendeva solo individui di età pari o superiore a 70 anni, gli autori rilevano che: «i nostri risultati potrebbero suggerire i pazienti con 70 anni di età e una pressione arteriosa normale probabilmente non avranno problemi vascolari importanti come l'ictus e il declino cognitivo secondario all'aumento della pressione arteriosa in futuro».

Dati rassicuranti circa le statine
Riguardo ai risultati nulli nonostante l'abbassamento dei lipidi nel complesso, i ricercatori fanno notare che: «il colesterolo non ha una relazione così forte con l'ictus come la pressione arteriosa». Si è però visto un beneficio sul declino cognitivo con le statine e il fatto che non si siano viste differenze è ancora un risultato positivo».

Questo perché «ci sono state preoccupazioni circa possibili effetti negativi sulla memoria con le statine da studi osservazionali e segnalazioni aneddotiche, che hanno portato la FDA a emettere un avvertimento su questo fatto nelle informazioni per la prescrizione» spiegano Bosch e colleghi.

«Tuttavia, i nostri risultati non mostrano alcun ulteriore declino cognitivo nei soggetti che assumono una statina rispetto a quelli trattati con placebo, quindi aiutano davvero a placare questi timori» sottolineano gli autori. Bosch e colleghi evidenziano che i risultati attuali non dovrebbero in alcun modo sminuire le precedenti osservazioni che una dieta sana e un regolare esercizio fisico possono aiutare a evitare il declino cognitivo.

«Questi benefici potrebbero essere mediati attraverso molti meccanismi diversi e non solo attraverso la riduzione dei lipidi o della pressione arteriosa» ribadiscono. La filosofia di vivere bene nella mezza età per ottenere benefici in età avanzata è sicuramente un approccio sano, scrivono.

Il disegno generale di HOPE-3 e il sottostudio sulla funzione cognitiva
La principale sperimentazione di HOPE-3 ha coinvolto 12.105 partecipanti (uomini di età pari o superiore a 55 anni e donne di età pari o superiore a 65 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo o donne di età pari o superiore a 60 anni con due fattori di rischio aggiuntivi).

I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato in un disegno fattoriale 2 × 2 alla riduzione della pressione arteriosa con candesartan più idroclorotiazide (HCTZ), abbassamento del colesterolo con rosuvastatina, la combinazione di entrambi o al placebo.

I principali risultati hanno mostrato dopo un follow-up medio di 5,6 anni: nessun effetto del trattamento di riduzione di pressione arteriosa su eventi vascolari in generale ma una riduzione del 24% negli eventi in quelli con i più alti livelli di pressione arteriosa basale; riduzione degli eventi vascolari del 25% con rosuvastatina in tutti i partecipanti.

L'attuale pubblicazione si concentra sul sottostudio della cognizione condotto in quei partecipanti di età pari o superiore a 70 anni al basale (media 74 anni), con 1.626 individui che hanno completato i test cognitivi all'inizio e alla fine dello studio (follow-up mediano di 5,7 anni).

In questa popolazione, candesartan/HCTZ ha ridotto la pressione arteriosa sistolica di 6,0 mm Hg e la rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL di 24,8 mg/dL. I risultati non hanno mostrato differenze nell'outcome primario: cambiamento nel punteggio DSST (Digit Symbol Substitution Test).

Complessivamente, c'è stato un calo medio dei punteggi DSST di 5,4 rispetto al basale. La differenza media nei cambiamenti nei punteggi DSST era -0,91 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da -2,25 a 0,42) per candesartan HCTZ rispetto al placebo, -0,54 (da -1,88 a -0,80) per rosuvastatina rispetto al placebo e -1,43 (da -3,37 a 0,50) per terapia combinata vs doppio placebo.

Non sono state rilevate differenze significative per altre due misure cognitive: il modified 12-item Montreal Cognitive Assessment (mMoCA) e il Trail Making Test Part B (TMT-B).

Il terzile con i valori di pressione e colesterolo più elevati al basale
In un'analisi del sottogruppo esplorativo dei 181 partecipanti nel terzile più alto di pressione arteriosa sistolica al basale (media 156 mm Hg) e nel più alto terzile di LDL-C al basale (media 164 mg/dL) trattati con la combinazione di farmaci antipertensivi e ipolipemizzanti rispetto al doppio placebo, c'è stata una riduzione significativa del declino cognitivo misurata dal DSST (riduzione del punteggio 5,84 vs 10,30 punti, P dell'interazione = 0,04).

«I nostri risultati che indicano un effetto combinato della riduzione della pressione arteriosa e dei lipidi nella prevenzione del declino cognitivo nei pazienti con i più alti livelli iniziali di pressione arteriosa suggeriscono che i soggetti con il più alto rischio cardiovascolare possono trarre beneficio» concludono gli autori.

«Questo» aggiungono «è coerente con i principali risultati dello studio, in quanto dimostra un effetto nei pazienti con la più alta pressione sistolica al basale». Bosch e colleghi pensano che l'abbassamento della pressione arteriosa sia la forza trainante di questo beneficio «ma i numeri sono molto piccoli, quindi è quasi impossibile trarre conclusioni definitive».

In termini di limiti dello studio, i ricercatori osservano che 6 anni di assunzione di questi farmaci potrebbero non essere sufficienti per prevenire il declino cognitivo, quindi sono necessari studi più lunghi. Sottolineano inoltre che i partecipanti hanno scelto di arruolarsi nello studio, il che significa che potrebbero essere stati più sani e con un minore rischio di compromissione cognitiva rispetto alla popolazione media.

Gli appunti sollevati in un editoriale
In un editoriale di commento, Christopher Chen, del National University Health System di Singapore, e Craig Anderson, del George Institute for Global Health di Sydney (Australia), suggeriscono che potrebbe essere necessario iniziare un trattamento preventivo più precocemente nella vita per avere qualche effetto sul declino cognitivo.

Notano che all'età di 70 anni e oltre «si può sostenere che è ormai troppo tardi per invertire il processo fisiopatologico derivante da una lunga esposizione a fattori di rischio cardiovascolare come l'ipertensione e l'iperlipidemia».

Inoltre, sollevano la possibilità che un effetto del trattamento avrebbe potuto essere rilevato più facilmente mediante l'uso di test cognitivi più sensibili o se fosse stato utilizzato il neuroimaging per identificare i soggetti con una grave malattia cerebrale dei vasi e un precedente ictus silente, che sono ad alto rischio di declino cognitivo.

Gli editorialisti ritengono siano necessarie ulteriori ricerche sui meccanismi, su nuovi bersagli terapeutici e su biomarcatori per identificare individui ad alto rischio di declino cognitivo.

«L'analisi dei big data di popolazioni diverse, approcci terapeutici differenti, una durata più lunga del follow-up e approcci statistici per aggiustare fattori confondenti potrebbero superare i limiti intrinseci degli studi randomizzati controllati» suggeriscono Chen e Anderson. «Ritardare l'insorgenza della demenza anche solo di un anno potrebbe portare a un immenso miglioramento della salute pubblica» concludono.

G.O.

Bosch J, O'Donnell M, Swaminathan B, et al. Effects of blood pressure and lipid lowering on cognition: Results from the HOPE-3 study. Neurology. 2019 Feb 27. doi: 10.1212/WNL.0000000000007174. [Epub ahead of print]
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Chen C, Anderson CS. Does reducing blood pressure and cholesterol provide any HOPE for preventing cognitive decline and dementia? Neurology. 2019 Feb 27. doi: 10.1212/WNL.0000000000007175. [Epub ahead of print]
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