Demenza a corpi di Lewy, un antiepilettico migliora il parkinsonismo senza provocare allucinazioni

La zonisamide, farmaco anticonvulsivante, combinata con la levodopa, migliora i sintomi motori in pazienti con demenza a corpi di Lewy (DLB), senza acutizzare il declino cognitivo o i sintomi psichiatrici. Lo dimostrano i risultati di uno studio giapponese pubblicato online su "Neurology".

La zonisamide, farmaco anticonvulsivante, combinata con la levodopa, migliora i sintomi motori in pazienti con demenza a corpi di Lewy (DLB), senza acutizzare il declino cognitivo o i sintomi psichiatrici. Lo dimostrano i risultati di uno studio giapponese pubblicato online su “Neurology”.

Ricercatori giapponesi hanno confrontato due diversi dosaggi di zonisamide in add-on rispetto a placebo in pazienti con DLB e hanno riscontrato un miglioramento del parkinsonismo, spesso correlato a questa patologia, senza peggioramento della funzione cognitiva o dei sintomi psichiatrici.

«Nel DLB, allucinazioni e deliri tendono ad apparire facilmente con l’uso di agenti dopaminergici, quindi finora non è stato possibile trattare adeguatamente questi sintomi motori» scrivono gli autori, diretti da  Miho Murata, direttore generale del Centro Nazionale Ospedaliero Nazionale e del Centro Nazionale di Neurologia e Psichiatria di Tokyo.

«Abbiamo scoperto che 50 mg di zonisamide vs placebo, in combinazione con levodopa, hanno permesso di ottenere un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio totale della ‘Unified Parkinson's Disease Rating Scale’ (UPDRS) Parte 3 senza peggioramento della funzione cognitiva, dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza e del carico sui caregiver» riferiscono.

«I pazienti con DLB lamentano frequentemente sintomi comuni, tra i quali allucinazioni e parkinsonismo» ricordano gli autori.Sebbene il trattamento con levodopa sia benefico per i sintomi del parkinsonismo che accompagna la DLB, i farmaci convenzionali anti-Parkinson, compresa la levodopa, dovrebbero essere prescritti con cautela perché possono indurre sintomi psichiatrici, come allucinazioni e deliri».

La zonisamide è stata utilizzata in Giappone in associazione con levodopa per trattare i sintomi motori della malattia di Parkinson e ha mostrato una bassa incidenza di complicanze motorie e sintomi psichiatrici. L'attuale studio di fase 2 in doppio cieco controllato con placebo (1) è stato disegnato per ampliare questi risultati.

Run in con placebo di 4 settimane, poi 12 con anche due gruppi attivi a dosaggi diversi
I ricercatori hanno valutato 158 pazienti ambulatoriali con DLB (di età compresa tra 56 e 84 anni) ai quali era richiesto di ottenere un punteggio totale pari o superiore a 10 all’UPDSR Parte 3, uno score totale da 10 a 26 alla Mini Mental State Examination (MMSE) e la somministrazione di levodopa/inibitore della decarbossilasi (DCI) per almeno 12 settimane prima del periodo di prova (run in).

Lo studio è consistito in un periodo di run in di 4 settimane e un periodo di trattamento di 12 settimane. Durante il run in, i partecipanti hanno ricevuto placebo somministrato per via orale ogni giorno in condizioni di singolo cieco.

Ai partecipanti è stato permesso di assumere farmaci anti-demenza e anti-Parkinson diversi da levodopa/ DCI, antipertensivi, farmaci diretti al sistema cardiovascolare, gastrointestinale o nervoso centrale o Yokukansan (una tradizionale medicina erboristica giapponese). Questi agenti dovevano essere stati somministrati senza variazioni per almeno 2 settimane prima del periodo di run in. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere zonisamide 25 mg (n = 51), zonisamide 50 mg (n = 49) o placebo (n = 58) su base giornaliera.

L'endpoint primario era il cambiamento rispetto al basale del punteggio totale UPDRS parte 3 alla settimana 12, mentre gli endpoint secondari erano variazioni rispetto al basale nei punteggi totali di UPDRS, di ciascuna parte dell’UPDRS e cambiamenti rispetto al basale dei punteggi totali di MMSE, Neuropsychiatric Inventory-10 (NPI- 10) e Zarit Burden Interview (ZBI).

Il team ha utilizzato l'analisi della covarianza (ANCOVA) per determinare la superiorità di zonisamide rispetto al placebo e le variazioni rispetto al basale sono state calcolate come media dei minimi quadrati +/- errore standard della media.

Circa il 60% della popolazione intention-to-treat modificata (mITT) (n = 152) era di genere maschile e l'età media dei partecipanti era di 75,1 anni. Ai pazienti era stata diagnosticata una DLB una media di 1,5 anni prima dello studio e la durata media dei sintomi motori e della demenza era rispettivamente di 3,6 e 3,8 anni.

Inoltre, circa il 70% dei pazienti aveva manifestato cognizione fluttuante e allucinazioni visive. Disfunzioni motorie erano presenti in ogni paziente e tutti e tre i gruppi avevano variabili relative alla malattia di base pressoché simili.

Diminuiti i punteggi totali dell’UPDRS, indice di miglioramento motorio
Alla settimana 12, i punteggi totali della parte 3 di UPDRS erano diminuiti in tutti i gruppi, rispetto al basale, «indicando un miglioramento del parkinsonismo» riportano gli autori. Comunque ci sono stati meno cambiamenti nel gruppo placebo rispetto ai gruppi con zonisamide 25 e 50 mg (i valori medi dei minimi quadrati erano, rispettivamente, -2,1 +/- 0,9, -4,4 +/- 1,0 e -6,2 +/- 1,0).

I gruppi zonisamide 50 e 25 mg hanno mostrato un cambiamento significativamente maggiore nel punteggio totale UPDRS parte 3 (differenza tra i gruppi, -4,1 [P = 0,003] e -2,3 [P = 0,099], rispettivamente) rispetto al placebo.

Quando è stato condotto ANCOVA della popolazione per protocol, sono stati osservati cambiamenti significativi nei punteggi totali della parte 3 di UPDRS tra zonisamide 50 mg e placebo (differenza tra i gruppi: -4,4; P = 0,003). I risultati sono stati simili con l’analisi a misure ripetute con modello a effetti misti della popolazione mITT (differenza tra i gruppi: -4,7; P = 0,001).

Tutti e tre i gruppi hanno mostrato una diminuzione del punteggio totale della parte 3 di UPDRS rispetto al basale alla settimana 4. Tuttavia, il punteggio è rimasto costante fino alla settimana 12 per il placebo, in contrasto con ulteriori diminuzioni rilevate nei gruppi zonisamide. Il punteggio era significativamente più basso alla settimana 8 nel gruppo zonisamide 50 mg (differenza tra i gruppi: -2,8; P = 0,022) e alla settimana 12 (- 5,1; P <0,001) rispetto al placebo.

I punteggi totali per MMSE, NPI-10 e ZBI non sono cambiati significativamente rispetto al basale in nessun gruppo, «suggerendo che la somministrazione di zonisamide non ha peggiorato la funzione cognitiva, [sintomi comportamentali e psicologici della demenza] o il carico del caregiver» affermano i ricercatori.

Positivo profilo di sicurezza
Sebbene l'incidenza complessiva di eventi avversi sia stata simile tra zonisamide 25 mg e placebo, è risultata maggiore per zonisamide 50 mg. I tassi di interruzione sono stati più elevati nei gruppi con zonisamide 25 e 50 mg rispetto al placebo (rispettivamente: cinque pazienti [sei eventi], sei pazienti [sei eventi] e due pazienti [due eventi]).

Fatta eccezione per la diminuzione dell'appetito, non sono stati considerati altri eventi avversi gravi come causalmente correlati al farmaco in studio. In particolare, l'incidenza di eventi avversi correlati a disturbi neurologici e psichiatrici, come allucinazioni e allucinazioni visive, erano simili tra zonisamide e placebo.

Inoltre non ci sono stati in alcun gruppo cambiamenti clinicamente significativi nei valori dei test di laboratorio, dei segni vitali, del peso corporeo (misurati a ogni visita) o dei risultati dell’elettrocardiografia a riposo a 12 derivazioni (effettuati allo screening, al basale e alle settimane 4 e 12).

Secondo Murata e colleghi i risultati indicano che zonisamide è clinicamente sicuro e utile per il trattamento del parkinsonismo nella DLB. «Lo studio fornisce un’evidenza di classe I che la zonisamide (in associazione alla levodopa) migliora il parkinsonismo ed è ben tollerata nei pazienti con DLB, secondo i requisiti dello schema di classificazione per i problemi terapeutici» scrivono gli autori.

Punto di partenza per uno studio di fase 3 su una popolazione più ampia
In un editoriale di accompagnamento (2) Linda A. Hershey e David John Irwin – entrambi del Dipartimento di Neurologia dell’University of Oklahoma Health Sciences Center a Oklahoma City e dell’University of Pennsylvania Perelman School of Medicine di Philadelphia - sottolineano che il farmaco non è ancora approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) statunitense per l'uso nella DLB.

Si tratta di uno studio di fase II con un gruppo relativamente piccolo di pazienti, spiegano, e per motivi di sicurezza, di solito è sempre meglio aspettare che venga condotto un trial di fase III con gruppi più grandi prima di trarre conclusioni definitive.

Un medico che sceglie di prescrivere il farmaco a un paziente con parkinsonismo grave e allucinazioni indotte da levodopa «dovrebbe avvertire i pazienti e gli operatori sanitari che zonisamide non è approvata dalla FDA per questa indicazione, è stata testata solo in un piccolo numero di pazienti e che si sta utilizando off-label».

Pertanto, concludono Hershey e Irwin, questa ricerca dovrebbe rappresentare uno stimolo per studi più ampi dai quali si possa trarre più fiducia circa la sicurezza e l'efficacia dell'impiego di questo farmaco per questa indicazione.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Murata M, Odawara T, Hasegawa K, et al. Adjunct zonisamide to levodopa for DLB parkinsonism: A randomized, double-blind phase 2 study. Neurology, 2018 Jan 24. pii: 10.1212/WNL.0000000000005010. doi: 10.1212/WNL.0000000000005010. [Epub ahead of print]
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2) Hershey LA, Irwin JD. Zonisamide for DLB parkinsonism: An old drug used in a new context. Neurology, 2018 Jan 24. pii: 10.1212/WNL.0000000000005006. doi: 10.1212/WNL.0000000000005006. [Epub ahead of print]
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