Depositi cerebrali dopo risonanza con gadolinio. L'EMA ribadisce restrizioni all'uso

Nella sua ultima riunione, il Comitato di farmacovigilanza per la valutazione dei rischi (PRAC) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha riaffermato la sua conclusione secondo cui esistono prove convincenti circa la deposizione di gadolinio nei tessuti del cervello dopo l'uso di agenti di contrasto contenenti il metallo.

Nella sua ultima riunione, il Comitato di farmacovigilanza per la valutazione dei rischi (PRAC) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha riaffermato la sua conclusione secondo cui esistono prove convincenti circa la deposizione di gadolinio nei tessuti del cervello dopo l'uso di agenti di contrasto contenenti il metallo.

A seguito della precedente raccomandazione del marzo di quest'anno, alcuni titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio hanno chiesto un riesame, come riporta un comunicato stampa dell'EMA. Il gadolinio è un metallo pesante che può essere trattenuto non solo nel cervello ma anche nell'osso e nella pelle. Gli agenti di contrasto a base di gadolinium (GBCA) hanno strutture chimiche lineari o macrocicliche.

Il risultato della revisione del PRAC
Come risultato della revisione (1), il PRAC raccomanda che l'acido gadossetico e l'acido gadobenico, agenti lineari endovenosi, dovrebbero essere utilizzati solo per le scansioni epatiche nelle situazioni in cui soddisfano un'importante necessità diagnostica. Inoltre, l'acido gadopentetico dovrebbe essere utilizzato solo per le scansioni articolari perché la concentrazione di gadolinio nella formulazione usata per le iniezioni intrarticolari è molto bassa.

Tutti gli altri agenti lineari endovenosa (gadodiamide, acido gadopentetico e gadoversetamide) devono essere sospesi in conformità alla raccomandazione del PRAC del marzo 2017.

L'altra classe di agenti a base di gadolinio noti come macrociclici (gadobutrolo, acido gadoterico e gadoteridolo) sono più stabili e hanno una minore propensione a rilasciare gadolinio rispetto agli agenti lineari. Questi, per l’EMA, possono continuare a essere utilizzati nelle loro indicazioni attuali ma alle dosi più basse atte a migliorare le immagini in modo sufficiente e solo quando le scansioni del corpo non contrastate non siano adatte.

La revisione iniziale del PRAC aveva suggerito la sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio per quattro GBCA lineari per via delle prove secondo cui piccole quantità di gadolinio in essi contenuto si depositavano nel cervello. Gli agenti coinvolti, somministrati per via endovenosa, sono l’acido gadobenico, la gadodiamide, l’acido gadopentetico e la gadoversetamide: tutte sostanze usate per aumentare il contrasto delle immagini in risonanza magnetica (RM).

La revisione del PRAC ha trovato prove convincenti sull'accumulo di gadolinio nel cervello da studi che hanno misurato direttamente l’elemento nei tessuti del cervello e nelle aree di maggiore intensità del segnale viste in RM molti mesi dopo l'ultima iniezione di un GBCA.

Le raccomandazioni finali del PRAC saranno trasmesse al Comitato per i prodotti medicinali per uso umano per il suo parere. Anche se non ci sono state segnalazioni di sintomi o malattie legate al gadolinio nel cervello, il PRAC ha adottato un approccio precauzionale, rilevando che i dati sugli effetti a lungo termine nel cervello sono limitati.

Nessuna limitazione, per ora, da parte dell’FDA
Nel maggio di quest'anno, l'US Food and Drug Administration (FDA) ha preso una posizione diversa. Dopo uno studio di 2 anni non ha trovato alcuna evidenza di eventi avversi dalla ritenzione di gadolinio nel cervello dopo esecuzione di RM con impiego di GBCA.

Di conseguenza, la FDA non limiterà per il momento l'uso di GBCA, ha reso noto in un comunicato stampa (2). Tuttavia continuerà a studiare la loro sicurezza.
Nel frattempo, i medici dovrebbero continuare a utilizzare i GBCA con una certa parsimonia. Come raccomandato dall’FDA nel luglio 2015, dovrebbero limitare il loro utilizzo ai casi in cui sono necessarie ulteriori informazioni fornite dall’agente di contrasto e riesaminare la necessità di RM ripetute con GBCA.

La cautela dell'agenzia USA del farmaco circa questi agenti di contrasto è stata indotta da segnalazioni di ritenzione di gadolinio nel cervello di pazienti sottoposti a quattro o più scansioni RM con mezzo di contrasto durante la gestione di condizioni come la sclerosi multipla o il cancro, anche quando questi pazienti avevano una normale funzionalità renale (i GBCA sono per lo più eliminati attraverso i reni).

La revisione della FDA sulla letteratura scientifica e sugli eventi avversi segnalati all'agenzia ha dimostrato che l'uso di GBCA lineari produce una maggiore ritenzione di gadolinio nel cervello rispetto a GBCA macrociclici. «Tuttavia» ha dichiarato l’FDA nel comunicato «la nostra revisione non ha identificato eventi avversi sulla salute legati a questa ritenzione del cervello».

La revisione continua dell’FDA sui GBCA studierà una rara condizione della pelle chiamata fibrosi sistemica nefrogenica (NSF), che è l'unico avverso conosciuto connesso alla ritenzione di gadolinio. Caratterizzata da ispessimento e indurimento della pelle, la NSF può coinvolgere le articolazioni e limitare significativamente il movimento.

Il disturbo si verifica in un piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale preesistente, anche se la FDA ha incontrato recenti rapporti di pazienti con reni normali che hanno sviluppato la NSF dopo aver ricevuto GBCA per una RM.

Alcuni di questi pazienti avevano anche ritenuto gadolinio nel loro cervello. La FDA ha affermato che cercherà di determinare se queste reazioni fibrotiche siano effettivamente legate al gadolinio trattenuto.

G.O.

Bibliografia:
1] EMA. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 3-6 July 2017. 2017 Jul 07.
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2] FDA. FDA Drug Safety Communication: FDA identifies no harmful effects to date with brain retention of gadolinium-based contrast agents for MRIs; review to continue.
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