Uno studio pubblicato sul “Journal of Clinical Psychopharmacology” ha dimostrato che lumateperone 42 mg è efficace nel migliorare i sintomi depressivi e la gravità della malattia nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) o disturbo bipolare con caratteristiche miste, risultando ben tollerato e con un profilo di sicurezza favorevole.

Meccanismo d'azione e approvazione regolatoria
Lumateperone è un antipsicotico atipico con un meccanismo d'azione multimodale che coinvolge diversi sistemi neurotrasmettitoriali. Agisce principalmente come antagonista del recettore serotoninergico 5-HT₂A, modulando l’attività dopaminergica e glutamatergica, e come modulatore dei recettori dopaminergici D₁, D₂ e D₄, stabilizzando la trasmissione dopaminergica.

Inoltre, presenta una moderata inibizione del trasportatore della serotonina (SERT), contribuendo agli effetti antidepressivi osservati nei pazienti con disturbo bipolare e depressione maggiore. La sua farmacocinetica è caratterizzata da un rapido assorbimento orale, con un picco plasmatico raggiunto entro 1-2 ore e livelli di steady-state ottenuti in circa 5 giorni.

Dal punto di vista regolatorio, lumateperone è stato approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) negli Stati Uniti il 20 dicembre 2019 per il trattamento della schizofrenia negli adulti e successivamente, nel dicembre 2021, per il trattamento degli episodi depressivi associati al disturbo bipolare I e II, sia in monoterapia che in combinazione con litio o valproato.

L’EMA (European Medicines Agency) ha concesso l’approvazione nel novembre 2022, dopo una valutazione approfondita del profilo di sicurezza ed efficacia del farmaco. L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha recepito l’approvazione europea e ha autorizzato la commercializzazione in Italia nel marzo 2023, con indicazioni specifiche per il trattamento della schizofrenia e della depressione bipolare.

Come è stato condotto lo studio
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT04285515), ha valutato l’efficacia e la sicurezza di lumateperone nel trattamento degli episodi depressivi maggiori (MDEs) associati a disturbo depressivo maggiore (MDD) o depressione bipolare con caratteristiche miste.

I partecipanti, di età compresa tra 18 e 75 anni, avevano una diagnosi secondo il DSM-5 di MDD con caratteristiche miste (n = 185) o disturbo bipolare con caratteristiche miste (n = 200) ed erano in fase di episodio depressivo maggiore.

Nello studio - realizzato da un team di ricercatori sotto la direzione di Roger S. McIntyre, del Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Toronto - i pazienti sono stati assegnati in modo casuale, con un rapporto 1:1, a sei settimane di trattamento con placebo (n = 195) o lumateperone 42 mg (n = 193).

Gli endpoint primario e secondari chiave erano la variazione del punteggio totale della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) e della Clinical Global Impression Scale-Severity (CGI-S) dal basale al giorno 43. Le analisi sono state condotte su tre popolazioni: combinata (MDD/depressione bipolare), singola MDD e singola depressione bipolare.

Dai numeri alla pratica: risultati e applicazioni
Lumateperone ha soddisfatto l'endpoint primario, dimostrando un miglioramento significativo dei punteggi MADRS al giorno 43 in tutte le popolazioni esaminate. L’analisi basata sulla Least Squares Mean Difference (LSMD) ha evidenziato una riduzione clinicamente rilevante dei sintomi depressivi, supportata da un Effect Size (ES) consistente, indicativo della solidità dell’effetto terapeutico:
• Popolazione combinata MDD/depressione bipolare: LSMD -5,7 (95% CI -7,60, -3,84; ES -0,64; P < 0,0001).
• MDD: LSMD -5,9 (95% CI -8,61, -3,29; ES -0,67; P < 0,0001).
• Depressione bipolare: LSMD -5,7 (95% CI -8,29, -3,05; ES -0,64; P < 0,0001).

Lumateperone ha inoltre migliorato significativamente i punteggi CGI-S e Young Mania Rating Scale al giorno 43, confermando la sua efficacia nel ridurre la gravità clinica dei sintomi depressivi e maniacali.

Un aspetto rilevante è la capacità del farmaco di intervenire sulle caratteristiche miste dell’episodio depressivo, condizione spesso di difficile gestione clinica per la coesistenza di sintomi depressivi e sintomi eccitatori. La riduzione dei punteggi CGI-S indica un beneficio significativo nella percezione globale della gravità del disturbo.

Oltre l’efficacia: il vero valore della sicurezza
Lumateperone è risultato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza favorevole e un’incidenza limitata di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs). Gli eventi avversi riportati con una frequenza di almeno il doppio rispetto al placebo nella popolazione combinata includevano:
• Sonnolenza (placebo 1,6%; lumateperone 12,5%), indicativa di un possibile effetto sedativo, da monitorare nella gestione clinica.
• Vertigini (placebo 2,1%; lumateperone 12,0%), potenzialmente correlate a effetti sul sistema nervoso centrale.
• Nausea (placebo 1,6%; lumateperone 9,9%), spesso riscontrata nei farmaci psicotropi.

Un elemento chiave del profilo di sicurezza di lumateperone riguarda l’assenza di eventi avversi correlati a mania/ipomania, un aspetto cruciale nella gestione della depressione bipolare con caratteristiche miste, dove il rischio di viraggio verso la fase maniacale è sempre presente con alcune classi farmacologiche.

Inoltre, il farmaco ha mostrato un’incidenza minima di sintomi extrapiramidali, suggerendo una buona tollerabilità neurologica. Non sono stati rilevati segnali di aumento del rischio metabolico, un fattore importante per la sicurezza a lungo termine.

Un’opzione terapeutica in evoluzione
I risultati dello studio confermano che lumateperone 42 mg rappresenta una promettente opzione terapeutica per il trattamento degli episodi depressivi maggiori con caratteristiche miste, con un'efficacia significativa sui sintomi depressivi e una buona tollerabilità clinica.

Il farmaco potrebbe rappresentare un’alternativa utile nella gestione di pazienti con MDD o depressione bipolare con caratteristiche miste, riducendo i sintomi senza compromettere il profilo di sicurezza.

Bibliografia:
Durgam S, Kozauer SG, Earley WR, et al. Lumateperone for the Treatment of Major Depressive Disorder With Mixed Features or Bipolar Depression With Mixed Features: A Randomized Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychopharmacol. 2025;45:67-75. doi: 10.1097/JCP.0000000000001964. leggi

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