Destrometorfano + chinidina per il controllo dell'agitazione nell'Alzheimer, fase II convincente

Neurologia

In uno studio clinico randomizzato preliminare di fase 2 della durata di 10 settimane condotto su pazienti con probabile malattia di Alzheimer (AD) - pubblicato su JAMA - la combinazione destrometorfano-chinidina ha dimostrato un'efficacia clinicamente rilevante nel trattamento dell'agitazione ed è risultata generalmente ben tollerata.

In uno studio clinico randomizzato preliminare di fase 2 della durata di 10 settimane condotto su pazienti con probabile malattia di Alzheimer (AD) – pubblicato su JAMA -  la combinazione destrometorfano-chinidina ha dimostrato un’efficacia clinicamente rilevante nel trattamento dell'agitazione ed è risultata generalmente ben tollerata.

«L'agitazione è comune tra i pazienti con AD e trattamenti sicuri ed efficaci per questa condizione sono carenti» ricordano gli autori, coordinati da Jeffrey L. Cummings, del Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health di Las Vegas. I ricercatori hanno voluto valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della combinazione destrometorfano bromidrato-chinidina solfato per il trattamento dell’agitazione correlata all’AD.

Questa combinazione, ricordano, è approvata negli Stati Uniti e nell’Unione Europea per il trattamento dell’affezione pseudobulbare. Il destrometorfano [componente neurologicamente attiva della combinazione] è antagonista non competitivo dei recettori NMDA, agonista dei recettori alfa-1, inibitore del reuptake della serotonina e della norepinefrina e antagonista del recettore nicotinico alfa-3-beta-4.

Alcune evidenze che suggeriscono un potenziale effetto di destrometorfano-chinidina nel controllo dell’agitazione vengono da dati di trial clinici condotti in pazienti non dementi con affezione pseudobulbare, da descrizioni di casi pubblicati e da rapporti aneddotici di miglioramenti in pazienti con demenza, affezione pseudobulbare e sintomi suggestivi di agitazione.
Il trial presentato su JAMA, di fase 2, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, ha previsto un disegno sequenziale parallelo di confronto con 2 consecutive fasi di trattamento di 5 settimane condotte dall’agosto del 2012 all’agosto del 2014. In 42 strutture specializzate degli USA sono stati arruolati pazienti con probabile AD, agitazione clinicamente significativa (punteggio di agitazione Clinical Global Impression-Severity =/>4), e un punteggio al Mini-Mental State Examination da 8 a 28. Sono stati autorizzati dosaggi stabili di antidepressivi, antipsicotici, ipnotici e farmaci contro la demenza.

Nella fase 1, 220 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3: 4 a ricevere destrometorfano-chinidina (n = 93) o placebo (n = 127). Nella fase 2, i pazienti trattati con destrometorfano-chinidina hanno continuato a ricevere il medesimo trattamento. I pazienti del gruppo placebo sono stati stratificati in base alla risposta e nuovamente randomizzati in un rapporto 1: 1 a ricevere destrometorfano-chinidina (n = 59) oppure placebo (n = 60).

L'end point primario era costituito dal cambiamento rispetto al basale del dominio Agitazione/Aggressività del Neuropsychiatric Inventory (NPI) con intervallo di scala da 0 (assenza di sintomi) a 12 (i sintomi si verificano ogni giorno e con marcata gravità).

Un totale di 194 pazienti (88,2%) hanno completato lo studio. Con il disegno sequenziale di confronto in gruppi paralleli, 152 pazienti hanno ricevuto la combinazione destrometorfano-chinidina e 127 hanno ricevuto un placebo. Le analisi in cui sono state combinate le fasi 1 (tutti i pazienti) e le fasi 2 (non responders al placebo nuovamente randomizzati) hanno evidenziato punteggi di Agitazione/Aggressività NPI significativamente ridotti per il gruppo destrometorfano-chinidina rispetto al placebo (P <0,001).

Nella fase 1, i punteggi medi di Agitazione/Aggressività NPI sono stati ridotti di 7,1 a 3,8 con destrometorfano-chinidina e da 7,0 a 5,3 con il placebo. Si sono registrate differenze significative nei gruppi di trattamento in fase 1 (P <0,001). Nella fase 2, i punteggi di Agitazione/Aggressività NPI sono apparsi ridotti da 5,3 a 3,8 con destrometorfano-chinidina e da 6,7 a 5,8 con il placebo. Le differenze tra gruppi di trattamento sono state significative anche in fase 2 (P = 0,02).

Gli eventi avversi hanno compreso cadute (8,6% per destrometorfano-chinidina vs 3,9% per il placebo), diarrea (rispettivamente 5,9% vs 3,1%) e infezioni del tratto urinario (nell’ordine, 5,3% vs 3,9%). Eventi avversi gravi si sono verificati nel 7,9% dei pazienti trattati con destrometorfano-chinidina vs 4,7% con placebo. L’associazione destrometorfano-chinidina non è risultata associata a deficit cognitivo, sedazione o allungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT.

«In questo studio, i pazienti trattati con solo destrometorfano-chinidina hanno avuto in media una riduzione del 50,7% dei punteggi Agitazione/Aggressività NPI dal basale alla settimana 10 rispetto al 26,4% dei soggetti del gruppo placebo (P = 0,001)» osservano Cummings e colleghi. «Inoltre, il 65% dei pazienti trattati solo con destrometorfano-chinidina hanno avuto una riduzione del 30% dello score Agitazione/Aggressività NPI rispetto al 47% di chi ha ricevuto solo un placebo (P=0,02)». Questi risultati preliminari, concludono i ricercatori, meritano conferme in trial clinici aggiuntivi con maggiore durata di trattamento.

Cummings JL, Lyketsos CG, Peskind ER, et al. Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2015;314(12):1242-54.
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