Deutetrabenazina, nuovo farmaco in sviluppo per il trattamento della discinesia tardiva: risultati positivi

Dopo la recente approvazione da parte dell'FDA della valbenazina, primo e finora unico farmaco per il trattamento della discinesia tardiva (TD) negli adulti, Ŕ in fase avanzata di sviluppo una nuova molecola che sta dando risultati molto promettenti: si tratta della deutetrabenazina. I risultati di uno studio mirato a determinarne l'efficacia e la sicurezza Ŕ stato appena pubblicato online su "Neurology".

Dopo la recente approvazione da parte dell’FDA della valbenazina, primo e finora unico farmaco per il trattamento della discinesia tardiva (TD) negli adulti, è in fase avanzata di sviluppo una nuova molecola che sta dando risultati molto promettenti: si tratta della deutetrabenazina. I risultati di uno studio mirato a determinarne l’efficacia e la sicurezza è stato appena pubblicato online su “Neurology”.

«La discinesia tardiva (TD) è un disturbo di movimento causato dall'esposizione ad antagonisti del recettore della dopamina (DRA), inclusi gli antipsicotici tipici e atipici, gli antiemetici e la metoclopramide» ricordano gli autori, coordinati da Hubert H. Fernandez, del Centro di Recupero Clinico della Cleveland Clinic, in Ohio.

La TD può influenzare qualsiasi parte del corpo e essere debilitante, spiegano. Interessa tipicamente i movimenti della lingua e della masticazione, con schioccamenti delle labbra, ma non risparmia neanche il tronco e gli arti interferendo a volte con la deambulazione, l’eloquio e la respirazione. Una quota compresa all’incirca tra il 20% e il 50% dei pazienti che ricevono antipsicotici sviluppano TD.

«La fisiopatologia della TD è sconosciuta, ma l'upregulation e la sensibilizzazione dei recettori D2 dopo un blocco prolungato possono contribuire alla sua insorgenza» aggiungono. Dosi elevate di farmaci e il trattamento prolungato aumentano la probabilità di comparsa della sindrome.

Nonostante siano stati studiati vari trattamenti off-label per la gestione di TD (è recente, come accennato, l’approvazione da parte dell’FDA della valbenazina), secondo Fernandez e colleghi rimane un significativo ‘unmeet need’ per un'opzione di trattamento tollerabile ed efficace che consenta la continuazione dell'uso concomitante di DRA per le comorbilità sottostanti.

Lo sviluppo della molecola
La tetrabenazina, farmaco approvato in Italia per i disordini del movimento associati a Corea di Huntington, è un inibitore vescicolare del trasportatore 2 della monoammina (VMAT2) che modula la dopamina sinaptica. È rapidamente e ampiamente convertita nel fegato nei metaboliti attivi alfa e beta, che sono potenti e selettivi inibitori della VMAT2.

«Questi metaboliti attivi hanno brevi emivite che richiedono frequenti dosaggi, provocano grandi fluttuazioni plasmatiche e si pensa contribuiscano alla scarsa tollerabilità spesso osservata» osservano gli autori.

«La deutetrabenazina è un nuovo inibitore VMAT2 altamente selettivo contenente deuterio, una forma non tossica di idrogeno naturalmente presente in natura» proseguono. «L'incorporazione di deuterio attenua il metabolismo, portando a diminuzioni delle fluttuazioni plasmatiche rispetto alla tetrabenazina convenzionale, con la possibilità di ridurre gli eventi avversi (AE) associati a concentrazioni di picco».

Lo studio ARM-TD
In questo studio, randomizzato, multicentrico a doppio cieco, denominato ARM-TD (Aim to Reduce Movements in Tardive Dyskinesia) i ricercatori hanno valutato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della deutetrabenazina per il trattamento della TD.

Sono stati coinvolti 117 pazienti con TD moderata o grave che hanno ricevuto deutetrabenazina o placebo. I criteri di idoneità comprendevano un punteggio pari o superiore a 6 all’“Abnormal Involuntary Movement Scale” (AIMS) valutato in base a una valutazione video centralizzata in cieco, una malattia psichiatrica stabile e un trattamento stabile con farmaci psicoattivi.

L'endpoint primario era costituito dalla variazione del punteggio AIMS dal basale alla settimana 12. Gli endpoint secondari includevano il successo del trattamento alla settimana 12 alla “Clinical Global Impression of Change” (CGIC) e alla “Patient Global Impression of Change”.

Riguardo all'endpoint primario, la deutetrabenazina ha significativamente ridotto i punteggi AIMS dal basale alla settimana 12 rispetto al placebo (media dei minimi quadrati: -3,0 vs -1,6, p = 0,019). Il successo del trattamento alla CGIC (48,2% vs 40,4%) favoriva la deutetrabenazina ma non era significativo.

I gruppi deutetrabenazina e placebo hanno mostrato bassi tassi di AE psichiatrici: ansia (3,4% vs 6,8%), umore depresso/depressione (1,7% vs 1,7%) e ideazione suicidaria (0% vs 1,7%, rispettivamente). Inoltre, non si è osservato alcun peggioramento nel parkinsonismo, misurato con la sottoscala motoria dell’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, dal basale alla settimana 12 in entrambi i gruppi.

Dati importanti per la gestione dei pazienti psichiatrici
«Questo studio ha dimostrato che la deutetrabenazina è efficace per il trattamento di movimenti anomali nei pazienti con TD, con un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole che consente l'uso continuo di DRA e antidepressivi per la gestione di condizioni psichiatriche croniche» commentano Fernandez e colleghi.

«Quasi tutti i pazienti (98,3%) arruolati nello studio ARM-TD avevano una comorbilità psichiatrica sottostante per la quale ricevevano farmaci concomitanti, rendendo questi risultati particolarmente rilevanti per la pratica clinica dei medici che gestiscono pazienti simili nel mondo reale» sottolineano.

In generale, aggiungono, la deutetrabenazina è apparsa ben tollerata, come testimoniato dall'alto tasso di completamento dello studio e da infrequenti riduzioni o sospensioni di dose o interruzioni del trattamento.

«Questi risultati» rilevano gli autori «sono particolarmente importanti perché la sospensione di antipsicotici o la riduzione della loro dose spesso non sono possibili per i pazienti con TD a causa dell'elevato rischio di esacerbazione psicotica. Inoltre, la deutetrabenazina non ha portato a rapporti di depressione o ideazione suicidaria e si è associata a bassi tassi di AE psichiatrici, tra cui ansia».

Questo studio – concludono Fernandez e colleghi - fornisce la prova di Classe I che la deutetrabenazina può essere utile come trattamento efficace e ben tollerato per movimenti anomali nella TD, in particolare nei pazienti in cui la sospensione del trattamento per via delle condizioni psichiatriche sottostanti non può essere considerata un'opzione.

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Fernandez HH, Factor SA, Hauser RA, et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia. The ARM-TD study. Neurology, 2017 Apr 26. [Epub ahead of print]
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