Se nei pazienti affetti da malattia di Parkinson in trattamento con amantadina da almeno 3 anni si sospende la somministrazione di questo farmaco, si ha un significativo aggravamento della discinesia indotta dalla levodopa (LID) in un tempo mediano di 7 giorni. L’evidenza di classe II è fornita da uno studio multicentrico francese pubblicato su Neurology che rivela come l’amantadina possa ridurre in questi soggetti anche la fatica e l’apatia.

«La fisiopatologia della LID, problema frequente del PD, coinvolge meccanismi dopaminergici e non dopaminergici» ricorda il gruppo di ricercatori, guidato da Fabienne Ory-Magne, dell’Ospedale Universitario di Tolosa «e l’amantadina, un antagonista del recettore NMDA del glutamato che può migliorare la sopravvivenza dei pazienti con PD, è attualmente considerato il solo farmaco “clinicamente utile” per trattare la LID».

Ciononostante – si fa notare – in un recente studio è stato dimostrato che, su una coorte di 687 pazienti con discinesia problematica per un’ora e mezza al giorno, meno di un terzo di essi riceveva amantadina al basale. «Ciò potrebbe essere dovuto a problemi di tollerabilità o perché i clinici tuttora sono incerti sull’efficacia antidiscinetica del farmaco» commentano i ricercatori. In effetti, aggiungono gli autori, la letteratura sul tema è controversa.

Poiché «l’amantadina è un farmaco non costoso e fuori brevetto» scrivono gli autori «il French Clinical Investigation Centers Neurosciences-Parkinson (NS-Park) Network e il Toulouse Clinical Investigation Center, con il supporto del Ministero francese della Salute, hanno deciso di condurre il trial AMANDYSK (AMANtadine for DYSKinesia), disegnato per valutare l’efficacia a lungo termine del trattamento cronico con amantadina in pazienti con PD e LID».

Lo studio multicentrico di wash-out, della durata di 3 mesi, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, è stato condotto su 57 pazienti affetti da PD discinetici trattati con amantadina (=/>200 mg/die per =/>6 mesi). La misura di outcome primario era la modificazione rispetto al basale nei subscore discinesia dell’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) (items 32 [durata] + 33 [gravità]). Questo parametro (UPDRS items 32 + 33 subscale) è stato scelto come migliore strumento di misura della LID dagli autori in quanto di provata sensibilità nei cambiamenti in trial pregressi, rapida e agevole da utilizzare, e utile a riflettere sia la durata sia la gravità della LID nelle precedenti settimane.

Outcome secondari includevano altre misure relative alla LID (analisi dei responders [definiti come pazienti con aumento =/>1 unità agli UPDRS items 32 + 33], dropout prematuro per LID, Abnormal Involuntary Movement Scale [AIMS]). Outcome esplorativi comprendevano il tempo con discinesia fastidiosa misurata in base al diario personale, l’UPDRS Motor Examination (parte III) per sintomi motori di PD, e punteggi relativi a fatica e apatia tra i sintomi non motori.

«Tutti i soggetti» spiegano gli autori «hanno ricevuto capsule apparentemente identiche contenenti 100 mg di amantadina o placebo. La lista di randomizzazione, suddivisa in 4 blocchi, è stata generata via computer e tenuta nascosta attraverso l’allocazione centrale dei farmaci: il gruppo “non switch” ha mantenuto l’amantadina alla dose di base e il gruppo “switch” è passato gradualmente al placebo, con riduzione di 100 mg/die ogni 2 giorni per prevenire il rischio di effetti rebound o sintomi simili a ipertermia potenzialmente causati da una brusca sospensione».

«Per ogni paziente» proseguono «sono state programmate visite ambulatoriali - negli 8 centri coinvolti - ogni settimana per il primo mese e ogni 2 settimane nel secondo e nel terzo mese. I pazienti sono poi tornati alla dose iniziale di amantadina alla fine dello studio». Sono state anche previste procedure nel caso in cui i pazienti passati a placebo percepissero un peggioramento e non volessero attendere la visita successiva, in modo da organizzare una visita finale anticipata prima di far assumere di nuovo l’amantadina in caso di necessità.

Gli items 32 + 33 dell’UPDRS sono peggiorati maggiormente nei pazienti passati al placebo (gruppo “switch”: +1,7 unità; 95% CI: 0,9-2,4) rispetto a quelli rimasti in terapia con amantadina (gruppo “non switch”: +0,2 unità; 95% CI: -0,4-0,8; P=0,003). Gli outcomes secondari hanno confermato questa differenza perché nel gruppo switch si sono rilevati un numero significativamente maggiore di responders, un numero maggiore di dropouts per LID, periodi superiori di tempo “ON” con discinesia fastidiosa, un peggioramento più evidente nella scala AIMS.

Non si sono registrate differenze tra gruppi nella UPDRS Motor Examination, mentre i punteggi riguardanti l’apatia (misurata dai caregivers) e la fatica tendevano a peggiorare nei pazienti randomizzati al placebo. «Questi risultati» commentano gli autori «dimostrano che l’amantadina mantiene il suo effetto antidiscinetico dopo diversi anni di somministrazione. Ciò è in contraddizione con uno studio precedente secondo il quale le proprietà antidiscinetiche svaniscono dopo pochi mesi di trattamento. Questa discrepanza può essere spiegata dal fatto che il nostro studio si è focalizzato su pazienti con discinesie di picco di dose, mentre lo studio precedente includeva pazienti con discinesie difasiche, che sono note per essere meno sensibili all’amantadina».

«L’impiego di un disegno di wash-out per valutare il beneficio di un farmaco a lungo termine è un approccio originale» aggiungono «che ha il vantaggio di mostrare la persistenza a lungo termine (anni) di un effetto in un breve periodo di tempo (poche settimane), al contrario dell’approccio più tradizionale con follow-up prolungati al prezzo di svantaggi intrinseci etici (mantenimento di pazienti in placebo per anni) e metodologici (alti tassi di perdite al follow-up)».

Arturo Zenorini

Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, et al. Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: The AMANDYSK trial. Neurology, 2014;82(4):300-7.
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