La discinesia indotta da levodopa (LID) è una delle complicazioni più comuni e frustranti per chi convive con il Parkinson da diversi anni. Si manifesta come movimenti involontari, simili a una danza (coree) o a piccoli scatti, che la persona non può controllare.
Uno studio di fase 2b (NCT04435431) pubblicato all’inizio del 2025 ha mostrato che il trattamento con mesdopetam, un agonista sperimentale del recettore dopaminergico D3, non ha prodotto un effetto dose dipendente sul tempo ON nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) durante un periodo di 12 settimane.

Nonostante ciò, gli esiti secondari hanno evidenziato effetti positivi del farmaco nella riduzione della gravità e dell’impatto funzionale della discinesia indotta da levodopa, oltre a una diminuzione del tempo OFF senza peggioramento del parkinsonismo.

Disegno dello studio e obiettivi
Pubblicato su Movement Disorders, lo studio di individuazione della dose ha valutato l’efficacia e la sicurezza di mesdopetam alle dosi di 2,5 mg, 5 mg e 7,5 mg due volte al giorno in pazienti con PD che presentavano almeno due ore di discinesia disturbante. Guidato da Joakim Tedroff, chief medical officer di IRLAB, l’end point primario dello studio era la variazione del tempo ON senza discinesia disturbante dopo 12 settimane, mentre gli esiti secondari includevano la discinesia in fase ON valutata tramite la versione modificata della Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) e la parte 4 della Movement Disorder Society–Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS UPDRS).

Risultati primari e secondari
Nell’analisi primaria, i ricercatori non hanno osservato alcun effetto significativo di mesdopetam rispetto al placebo dopo 12 settimane di trattamento. Per quanto riguarda l’end point secondario chiave relativo alla disabilità da LID (UDysRS parti 1b+4), i pazienti trattati hanno mostrato un miglioramento di 3,5 punti rispetto al placebo (P = 0,06) considerando le dosi randomizzate; tale differenza ha raggiunto la significatività statistica nell’analisi prespecificata basata sulla dose aggiustata (7,5 mg vs placebo: –3,9; IC 95%, –7,7 a –0,1; P = 0,045). La gravità della LID (somma UDysRS delle parti 1, 3 e 4) ha mostrato miglioramenti significativi rispetto al placebo, con il maggiore beneficio osservato alla dose più alta (7,5 mg due volte al giorno alla settimana 12: 6,2 punti; P < 0,05).

Analisi post hoc e impatto funzionale
Un’analisi post hoc dei responder sulla UDysRS modificata nella popolazione FAS ha mostrato che il 71,4% dei pazienti trattati con 7,5 mg ha ottenuto un miglioramento di almeno 8 punti alla settimana 12, rispetto al 51,5% del gruppo placebo. L’impatto funzionale soggettivo della LID (MDS UPDRS item 4.2) ha mostrato una tendenza numerica dose dipendente al miglioramento rispetto al placebo. Né la parte II della MDS UPDRS né il tempo OFF sono peggiorati rispetto al placebo; al contrario, il tempo OFF ha mostrato un miglioramento numerico dose dipendente, con una riduzione di 0,7 ore rispetto al placebo alla dose di 7,5 mg due volte al giorno.

Coerenza interna delle misure di discinesia
Poiché il tempo ON “cattivo” non ha mostrato differenze rispetto al placebo alla settimana 12, mentre le misure UDysRS miglioravano in modo coerente, i ricercatori hanno valutato la coerenza interna delle valutazioni della discinesia. Al basale, il tempo ON “cattivo” non correlava con nessun’altra misura di discinesia. In particolare, la parte 1b dell’UDysRS, che rileva la disabilità riferita dal paziente nell’ultima settimana, non mostrava correlazione con il tempo ON “cattivo” registrato tramite diari domiciliari di tre giorni nello stesso periodo. Alla settimana 12 tali correlazioni sono migliorate, soprattutto nel gruppo placebo, dove il tempo ON “cattivo” e l’UDysRS parte 1b hanno mostrato una relazione lineare significativa (r = 0,548) per la settimana precedente la visita.

Correlazioni tra scale cliniche
Al contrario, la variazione dal basale nella UDysRS modificata correlava positivamente con la variazione dal basale dell’item 4.2 della MDS UPDRS in tutti i soggetti della popolazione FAS (r = 0.5138). Non sono state osservate differenze correlate al trattamento nella Clinical Global Impression, nel Mini Mental State Exam, nella parte I o nella parte III della MDS UPDRS.

Sicurezza e tollerabilità
Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi sono stati registrati nel 56,9% dei pazienti trattati con mesdopetam, mentre eventi avversi gravi sono stati osservati nel 3,4% dei soggetti trattati. È stato riportato un evento avverso grave di peggioramento del parkinsonismo e aumento delle cadute in un partecipante randomizzato a 5 mg, considerato potenzialmente correlato al farmaco in studio. Tra gli eventi avversi emergenti dal trattamento, il parkinsonismo è stato riportato più frequentemente nel gruppo placebo (10,3%) rispetto al gruppo mesdopetam (4,3%). Tuttavia, una riduzione della mobilità, che potrebbe anch’essa riflettere un aumento del parkinsonismo, è stata riportata nel 6,9% dei soggetti trattati con mesdopetam, ma non nel gruppo placebo.

Confronto con lo studio di fase 2a
Prima dello studio di fase 2b, mesdopetam era stato valutato in uno studio di fase 2a più piccolo della durata di quattro settimane. In quel trial erano stati osservati effetti antidiscinetici, con una riduzione di 1,6 ore del tempo ON “buono” con discinesia disturbante, misurato tramite diari domiciliari di 24 ore. Tali risultati non sono stati replicati nello studio attuale, che ha mostrato solo un lieve miglioramento numerico del tempo ON “buono” rispetto al placebo alla dose di 7,5 mg due volte al giorno nella popolazione FAS.

Considerazioni metodologiche e limiti
“Una differenza importante tra questi due studi è il criterio di inclusione che, nel trial attuale, richiedeva almeno due ore di tempo ON ‘cattivo’, mentre nello studio precedente non era previsto alcun requisito minimo”, hanno scritto gli autori. “Il fatto che il tempo ON ‘cattivo’ al basale non potesse essere ancorato ad altre misure di discinesia in questo studio supporta questa osservazione e mette in discussione la validità di questo strumento nel descrivere la gravità e la disabilità della discinesia al basale. Il requisito di almeno due ore di tempo ON ‘cattivo’, raccomandato dalle autorità regolatorie, potrebbe aver portato a una sovrastima non uniforme del tempo ON ‘cattivo’ al basale, generando una variazione nella percezione della discinesia disturbante durante il trattamento e ostacolando l’analisi del cambiamento rispetto al basale.”

Bibliografia
Antonini A, et al. Mesdopetam for the Treatment of Levodopa Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease: A Randomized Phase 2b Trial. Mov Disord. 2025;12(6):796-806. doi:10.1002/mdc3.70004. leggi

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