Distrofia muscolare di Duchenne, in sviluppo in Italia givinostat, efficace su lesioni istologiche

Uno studio italiano - pubblicato su Neuromuscolar Disorders - ha dimostrato che il trattamento con givinostat per pił di un anno ha contrastato in modo significativo la progressione della malattia istologica in ragazzi deambulanti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) di etą compresa tra 7 e 10 anni.

Uno studio italiano – pubblicato su Neuromuscolar Disorders – ha dimostrato che il trattamento con givinostat per più di un anno ha contrastato in modo significativo la progressione della malattia istologica in ragazzi deambulanti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) di età compresa tra 7 e 10 anni.

«La DMD è la più comune distrofia muscolare dell’infanzia ed è causata da mutazioni nel gene della distrofina che portano a deficit di distrofina e conseguente instabilità della membrana cellulare. Tale instabilità determina un afflusso incontrollato di calcio, infiammazione, necrosi e sostituzione di tessuto muscolare con tessuto fibrotico e adiposo che, a sua volta, porta a grave deterioramento e debolezza muscolare» ricordano gli autori, un’ampia équipe coordinata da Paolo Bettica, del Dipartimento di Ingegneria Elettrica, Computazionale e Biomedica dell’Università di Pavia.
Meccanismo d’azione: blocco farmacologico dell’istone deacetilasi
«Il blocco farmacologico dell’attività dell’istone deacetilasi (HDAC) - attiva in modo costitutivo nei muscoli affetti da DMD - da parte di inibitori dell’HDAC (HDACi) previene la fibrosi e promuove la rigenerazione compensatoria del muscolo in un modello animale della malattia» spiegano i ricercatori.
Givinostat è un potente HDACi attualmente in sviluppo per il trattamento della DMD in modello animale dove - spiegano Bettica e colleghi - in dipendenza della dose e della concentrazione, ha dimostrato di aumentare l’area della sezione trasversale delle miofibre, ridurre l’infiltrato cellulare infiammatorio e prevenire la formazione di cicatrici fibrotiche. 
«Questi reperti» proseguono «hanno fortemente suggerito che in questo modello animale di DMD givinostat fosse in grado di inibire tutti i processi che determinano la sostituzione muscolare fibrotica (infiammazione, rigenerazione del muscolo, sostituzione del grasso e della fibrosi) e di stimolare la rigenerazione muscolare con la formazione di più ampie fibre muscolari e, soprattutto, di maggiore tessuto muscolare.
Per valutare le potenzialità di givinostat come trattamento per la DMD, gli autori hanno condotto questo studio il cui obiettivo primario era confermare che anche negli umani il farmaco fosse in grado di contrastare i segni istologici della malattia.
Prima prova sull’uomo: risultati promettenti comprovati dai reperti bioptici
Sono stati arruolati nello studio 20 ragazzi con DMD deambulanti di età compresa tra 7 e <11 anni in trattamento stabile con corticosteroidi e trattati per =/>12 mesi con givinostat. Sono state effettuate due biopsie muscolari, una all’inizio e una alla fine del trattamento, per valutare la quantità di muscolo e tessuto fibrotico. Gli obiettivi primari dello studio erano gli effetti istologici rilevati.
«Il trattamento con givinostat» affermano i ricercatori «ha aumentato significativamente la frazione di tessuto muscolare nelle biopsie e ridotto la quantità di tessuto fibrotico. Ha inoltre consistentemente ridotto la necrosi del tessuto e la sostituzione adiposa. Nel complesso il farmaco è risultato sicuro e tollerato».
«In questo studio non è stato osservato un miglioramento dei test funzionali, ma la dimensione del campione non era sufficiente per trarre conclusioni definitive» precisano. In ogni caso, concludono «questi risultati giustificano un ulteriore sviluppo di givinostat per la DMD».

Bettica P, Petrini S, D’Oria V, et al. Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscol Disord, 2016;26(10):643-9.
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