Disturbi del sonno, un possibile fattore di rischio modificabile per la malattia di Alzheimer?

Neurologia

I disturbi del sonno sono un sintomo comune nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) e possono manifestarsi giÓ nelle prime fasi della malattia. Il sonno alterato Ŕ stato attribuito al coinvolgimento nell'AD di regioni cerebrali che regolano il ritmo circadiano e l'alternanza sonno-veglia ma recenti studi hanno dimostrato un'associazione tra disturbi del sonno e un aumentato rischio di AD. Ci˛ ha portato all'idea di una relazione bidirezionale tra AD e sonno alterato, facendo intravvedere la possibilitÓ di prevenire l'AD attraverso il trattamento dei disturbi del sonno. Sono questi i temi trattati in un articolo pubblicato sull'"International Journal of Molecular Sciences".

I disturbi del sonno sono un sintomo comune nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) e possono manifestarsi già nelle prime fasi della malattia. Il sonno alterato è stato attribuito al coinvolgimento nell’AD di regioni cerebrali che regolano il ritmo circadiano e l’alternanza sonno-veglia ma recenti studi hanno dimostrato un'associazione tra disturbi del sonno e un aumentato rischio di AD. Ciò ha portato all'idea di una relazione bidirezionale tra AD e sonno alterato, facendo intravvedere la possibilità di prevenire l’AD attraverso il trattamento dei disturbi del sonno. Sono questi i temi trattati in un articolo pubblicato sull’”International Journal of Molecular Sciences”.

«Oltre il 60% dei pazienti con AD sviluppa disturbi del sonno, che spesso si verificano nelle prime fasi della malattia o anche prima dell'inizio del declino cognitivo maggiore» ricordano gli autori, guidati da Eiko N. Minakawa, del Dipartimento di Malattie Neurologiche Degenerative del Centro Nazionale di Neurologia e Psichiatria di Kodaira (Giappone).
Recenti risultati suggeriscono che i disturbi del sonno sono un potenziale fattore di rischio modificabile per l'AD e potrebbero essere un nuovo obiettivo per terapie modificanti la malattia (DMARD) per prevenire lo sviluppo di AD e/o migliorare il declino cognitivo nei pazienti con AD.

1) I sintomi e le reti neuronali coinvolte
I pazienti con AD spesso manifestano difficoltà ad addormentarsi, ripetuti episodi di eccitazione notturna, eccitamento mattutino e sonnolenza eccessiva durante il giorno.
«Le alterazioni del sonno nei pazienti con AD sono state interpretate come una risposta alla progressione dell’AD nella regione del cervello che è coinvolta nella regolazione del sonno-veglia» spiegano gli autori.

«In particolare» specificano «l’AD colpisce i neuroni galaninergici nel nucleo intermedio dell'ipotalamo e la rete neuronale colinergica che comprende il tronco cerebrale, il talamo, il cervello anteriore e la corteccia cerebrale. Questa rete regola l'avvio e il mantenimento del sonno REM».

Il pacemaker circadiano primario nel cervello dei mammiferi è il nucleo soprachiasmatico ipotalamico (SCN), che è anch’esso influenzato dall'AD. Quest'ultimo infatti associato a una significativa perdita di neuroni che esprimono peptidi intestinali quali vasopressina e vasoattivi, coinvolti nel mantenimento della funzione circadiana nel SCN.

2) Alterazioni notturne da conseguenza a causa dell’Alzheimer
Come accennato, contrariamente alla convinzione tradizionale che il sonno alterato nei pazienti con AD fosse una conseguenza della patologia correlata all'AD, numerosi studi epidemiologici recenti hanno suggerito che i disturbi del sonno potrebbero essere un fattore di rischio per il declino cognitivo e l'AD.

Secondo una recente meta-analisi, scrivono gli autori, disturbi del sonno o dell’addormentamento, tra cui una breve o lunga durata del sonno, una sua scarsa qualità (difficoltà nell'addormentarsi o aumento dell'eccitazione notturna intermittente), un’anomalia del ritmo circadiano, insonnia o disordini dovuti ad apnee notturne, sono stati associati a un aumento significativo nel rapporto di rischio (RR) per deficit cognitivo (RR: 1,64, IC al 95%: 1,45–1,87), AD preclinico (RR: 3,78, IC 95%: 2,27-6,30) e diagnosi di AD basate sull'ICD-9 o il DSM-IV (RR: 1,55, IC al 95%: 1,25–1,93)

3) Privazione di sonno, l'impatto su rilascio e deposito di beta-amiloide e tau
SI scende quindi nell’analisi dei meccanismi biologici e molecolari della relazione tra AD e disturbi del sonno. «Le due principali caratteristiche patologiche dell'AD sono le placche senili- depositi extracellulari principalmente composti da beta-amiloide insolubile e grovigli neurofibrillari (NFT) - depositi intracitoplasmatici composti sorpatutto da proteine tau insolubili iperfosforilate» ricordano Minakawa e colleghi.

Le dinamiche della beta-amiloide extracellulare in relazione all'attività neuronale e al ciclo sonno-veglia sono state ampiamente studiate. «Vari studi hanno confermato che la produzione di beta-amiloide è regolata dal potenziale d'azione neuronale» scrivono.

«Un aumento del ‘firing’ neuronale porta a un aumento della secrezione extracellulare di beta-amiloide solubile in modo attività-dipendente, come nella pprolungata veglia da privazione totale di sonno provoca un aumento del livello di beta-amiloide reperibile nel liquor (CSF)». La riduzione di beta-amiloide solubile durante il sonno è però controversa, affermano i ricercatori, anche se sembra sia dovuto a un aumento della clearance dei metaboliti interstiziali.

«Analogamente alla beta-amiloide, l'attività neuronale induce il rilascio extracellulare di tau. L'attività neuronale induce anche la propagazione di un'upatologia aggregata in vivo attraverso il rilascio extracellulare di tau e l' assorbimento-22" style="color:#333;box-shadow: inset 0 0px 0 white, inset 0 -2px 0 #333;" class="glossario">assorbimento di tau rilasciata da neuroni vicini». Nel complesso,l questi studi indicano che un sonno ridotto influisce sulle dinamiche sia della beta-amiloide sia della proteina TAU, fatto che potrebbe portare a un aggravamento della patologia correlata all’AD.

4) Riduzione della proteostasi, nucleo biomolecolare del problema
«La qualità delle proteine intracellulari e mantenuta modo omeostatico attraverso il coordinamento di più sistemi intra ed extracellulari che ne regolano la sintesi, il ripiegamento, la disaggregazione e la degradazione » ricordano Minakawa e colleghi. L'omeostasi risultante della qualità delle proteine, spiegano, si chiama proteostasi ed è di importanza generale per il mantenimento della salute umana.

«La veglia prolungata induce una compromissione della proteostasi, un meccanismo patologico comune alla base delle malattie neurodegenerative» sottolineano. Il sonno influenza la proteostasi nel cervello, aggiungono. Uno studio dettagliato di trascrittomica ha rivelato che le categorie più abbondanti di geni che sono sovraregolati nel cervello durante il sonno sono quelli coinvolte nella biosintesi di macromolecole, quali componenti strutturali dei ribosomi, fattori di inizio traduzione e fattori allungamento e attivatori del tRNA.

Inoltre, i geni coinvolti in una veglia prolungata dovuta alla privazione acuta del sonno è sufficiente per alterare almeno temporaneamente la proteostasi nel cervello e l'invecchiamento compromette le risposte protettive contro il sonno alterato, il che a sua volta potrebbe portare alla neurodegenerazione.

«È plausibile che le proteine tossiche mal ripiegate possano propagarsi dalle regioni del cervello colpite inizialmente dall’AD in regioni cerebrali sane adiacenti. Questa propagazione proteica attraverso regioni cerebrali interconnesse potrebbe infine portare al graduale deterioramento dell'intera rete cerebrale» osservano gli autori. Altri fattori influenzano l’AD (risposte immunitarie infiammatorie, interruzione della barriera emato-encefalica, stress ossidativo) i quali possono anche essere indotti da disturbi del sonno.

6) Questioni da approfondire per poter sviluppare approcci preventivi efficaci
«Nonostante questi recenti progressi, resta ancora molto da chiarire in lavori futuri che aiuteranno lo sviluppo di interventi terapeutici contro il sonno alterato per prevenire o alleviare il decorso della malattia di AD» concludono gli scienziati.

«Devono essere studiati i potenziali metodi terapeutici per ottenere un "sonno migliore”» spiegano. «Mentre vari metodi non farmacologici sono raccomandati come trattamenti di prima linea per l'insonnia cronica primaria, il recente sviluppo di nuovi ipnotici con diversi meccanismi di azione e una sicurezza potenzialmente migliore, specialmente nei pazienti anziani, potrebbe fornire opportunità migliori per i farmaci».

Resta da stabilire se questi trattamenti non farmacologici e farmacologici possano anche ottenere un "sonno migliore" che riduca il rischio di sviluppo e progressione dell'AD, concludono Minakawa e colleghi.

Riferimento bibliografico:
Minakawa EN, Wada K, Nagai Y. Sleep Disturbance as a Potential Modifiable Risk Factor for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci, 2019;20(4):803. doi:10.3390/ijms20040803.
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