Neurologia e Psichiatria

Disturbo bipolare, la mancata risposta al litio è correlata al deficit di espressione di un gene specifico

Una diminuzione dell'attivazione di un gene specifico può spiegare perché molti pazienti con disturbo bipolare (BD) non rispondono al litio. È quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata online su "Molecular Psychiatry".

Una diminuzione dell'attivazione di un gene specifico può spiegare perché molti pazienti con disturbo bipolare (BD) non rispondono al litio. È quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata online su “Molecular Psychiatry”.

Sebbene il litio sia considerato il "gold standard" per il trattamento del disturbo, quasi il 70% dei pazienti con BD non risponde al farmaco, riferiscono i ricercatori, guidati da Renata Santos, collaboratrice di ricerca presso il Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, California e psichiatra all'Istituto di Psichiatria e Neuroscienze di Parigi.

Nel piccolo studio, sono state riscontrate carenze nel gene LEF1 nei non-responders al trattamento. La diminuzione dell'attivazione di LEF1 non solo ha interrotto la normale funzione neuronale, ma ha anche promosso l'ipereccitabilità cellulare.

In ultima analisi, questa ricerca "potrebbe portare a un nuovo obiettivo farmacologico per BD e a un biomarcatore per la non risposta al litio" rilevano i ricercatori. Per ora, tuttavia, questo dovrebbe essere considerato uno studio "fondamentale" per future ricerche su cui costruire dati più certi.

Indagati i meccanismi molecolari della resistenza al farmaco
In un articolo pubblicato la scorsa estate su “Biological Psychiatry”, il team investigativo di Salk aveva scoperto che i neuroni nei pazienti con BD che non rispondevano al litio erano più grandi, erano più facilmente stimolati e avevano un aumentato flusso di potassio.

Nell'attuale studio, i ricercatori volevano basarsi sulla ricerca precedente ed erano interessati “ai meccanismi molecolari alla base della resistenza al litio”. In altre parole, specificano i ricercatori "abbiamo cercato obiettivi specifici" legati alla resistenza al litio.

Lo studio ha incluso tre partecipanti con BD di tipo 1 che sono stati classificati come "responders" al trattamento sulla base di una misurazione di una scala convalidata, tre che avevano BD di tipo 1 e sono stati classificati come "non-responders", e quattro che non avevano BD e fungevano da gruppo di controllo sano. L'età media per i tre gruppi era rispettivamente di 41,7 anni, 49,7 anni e 47,8 anni. Tutti i partecipanti erano uomini e caucasici.

I neuroni sono stati coltivati utilizzando metodi di cellule staminali dalle cellule del sangue dei partecipanti. La disposizione e il comportamento di questi neuroni sono stati poi confrontati tra i gruppi.

La dimostrazione del nesso causale
Sebbene siano stati esaminati diversi geni, i risultati hanno mostrato che il LEF1 era il gene che più spiccava nel gruppo dei non-responders. "Qui, noi abbiamo osservato che la via di signalazione (pathway) Wnt/ß-catenina era profondamente influenzata, con una significativa diminuzione dell'espressione di LEF1", scrivono i ricercatori.

LEF1 si lega comunemente con la beta-catenina, il che in genere porta all'attivazione di altri geni per regolare i livelli di attività neuronale. Nei neuroni del gruppo di controllo e dei responders, il litio ha permesso alla beta-catenina di accoppiarsi con LEF1. Tuttavia, il litio era inefficace nei neuroni non-responders perché i livelli di LEF1 "erano troppo bassi perché si verificasse l'accoppiamento, quindi non c'era regolazione dell'attività cellulare" riportano gli autori.

È interessante notare che, quando è stato somministrato acido valproico, i neuroni hanno mostrato un aumento dell'attivazione genica, incluso l'aumento dei livelli di LEF1.

In ulteriori analisi, "quando abbiamo silenziato il gene LEF1, i neuroni sono diventati ipereccitabili e quando abbiamo usato l'acido valproico, l'espressione di LEF1 è aumentata e abbiamo abbassato l'ipereccitabilità” riferiscono. "Ciò dimostra che esiste una relazione causale e perché pensiamo che LEF1 possa essere un possibile bersaglio per la terapia farmacologica".

Ulteriori ricerche in programma
Santos e colleghi notano che, sebbene "l'eccitabilità e i fenotipi di segnalazione Wnt" siano stati ora mostrati in due diverse coorti (negli studi attuali e precedenti), sarà importante valutare anche una terza coorte - questa volta composta da pazienti di sesso femminile.

I piani futuri includono anche l'identificazione di altri geni che possano svolgere un ruolo benefico per i non-responders e l'identificazione di altri farmaci che possano attivare LEF1.

I ricercatori infine precisano che “LEF1 funziona in vari modi in diverse parti del corpo, quindi non si può semplicemente attivarlo ovunque. Occorre essere più specifici, attivando LEF1 su base mirata oppure attivare geni a valle rilevanti per la non risposta al litio".

Santos R, Linker SB, Stern S, Mendes APD, Shokhirev MN, Erikson G, Randolph-Moore L, Racha V, Kim Y, Kelsoe JR, Bang AG, Alda M, Marchetto MC, Gage FH. Deficient LEF1 expression is associated with lithium resistance and hyperexcitability in neurons derived from bipolar disorder patients. Mol Psychiatry. 2021 Jan 4. doi: 10.1038/s41380-020-00981-3. [Epub ahead of print]
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