A più di un anno dall'autorizzazione della Fda, givinostat, farmaco di ricerca Italfarmaco, ha ottenuto l'approvazione condizionale della Commissione Europea per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD).

Duvyzat, il nome commerciale di givinostat, è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) di classe I e II, progettato per contrastare la patologia alla base della distrofia muscolare di Duchenne (DMD).  Normalmente le HDAC rimuovono gruppi acetile dagli istoni, favorendo una struttura cromatinica condensata e l’inibizione della trascrizione genica. L’azione di givinostat induce iperacetilazione, che riapre la cromatina e reattiva geni claves nella protezione delle fibre muscolari.

In particolare, questa epigenetica mirata promuove la produzione di PGC 1α, coattivatore fondamentale per la biogenesi mitocondriale e la funzione delle fibre ossidative. Contemporaneamente, givinostat esplica un’azione antinfiammatoria abbassando livelli di TNF α e interleuchine proinfiammatorie, oltre a ridurre processi fibrotici e accumulo adiposo nel muscolo.

Preclinicamente, in modelli murini e biologici di ragazzi con DMD, sono stati osservati effetti multipli: riduzione della necrosi delle fibre muscolari, aumento delle cellule satellite e rigenerazione, nonché miglioramenti nella struttura istologica con minor fibrosi e infiltrazione adiposa.

Il trial EPIDYS: rallentamento clinicamente significativo del declino funzionale
Lo studio pivotale EPIDYS, randomizzato, doppio cieco e controllato con placebo (NCT02851797), ha coinvolto 179 ragazzi ambulanti di età ≥6 anni, in terapia corticosteroidea stabile, confrontando givinostat orale due volte al giorno con placebo per 18 mesi.

L’endpoint primario, il tempo necessario per salire quattro gradini, ha mostrato un rallentamento significativo nel gruppo trattato: aumento medio di +1,25 s contro +3,03 s osservati con il placebo. Tra gli endpoint secondari, la valutazione con la North Star Ambulatory Assessment (NSAA) ha evidenziato un deterioramento inferiore di circa il 40% nei soggetti trattati rispetto ai controlli.

Successive analisi di estensione tramite registri e confronto con coorti naturali di malattia hanno indicato che l’età mediana per la perdita della deambulazione si è spostata a 18,1 anni con givinostat, rispetto a 15,2 anni nei controlli, suggerendo un vantaggio clinico duraturo.

Il profilo di sicurezza è risultato coerente: effetti avversi, perlopiù di grado lieve-moderato, includevano sintomi gastrointestinali (diarrea, dolore addominale, vomito), trombocitopenia, ipertrigliceridemia e febbre.

Approvazione condizionata in Europa e strategie regolatorie
Il 25 aprile 2025 il Chmp dell’Ema ha espresso parere positivo affinché la Commissione Europea conceda l’autorizzazione condizionata per Duvyzat nei pazienti con DMD ambulanti di età pari o superiore a sei anni, in terapia con corticosteroidi.

La Commissione Europea, il 6 giugno 2025, ha confermato tale autorizzazione condizionata, valida in tutti i 27 Stati membri, oltre che in Islanda, Liechtenstein e Norvegia. Estendendo l’accesso al farmaco, Italfarmaco si impegna a sostenere l’adozione tempestiva in ogni paese membro.

L’articolato status di “approvazione condizionata” deriva dalla necessità di ulteriori conferme di efficacia e sicurezza. Per questo motivo, sono in corso studi post-autorizzazione: uno su pazienti ambulanti ≥9 anni non più deambulanti (NCT05933057) e uno su bambini tra 2 e 5 anni (NCT06769633).

Nuove prospettive nella terapia della DMD
Il profilo multifattoriale di givinostat lo pone come terapia innovativa che va oltre il potenziamento sintomatico: la combinazione di modulazione epigenetica, effetto antinfiammatorio e antifibrotico apre la strada a una marcia di sviluppo del muscolo più lenta. Insieme a molecole come vamorolone (Agamree), Duvyzat amplia l’orizzonte terapeutico differenziandosi da approcci basati sull'exon-skipping o sulla terapia genica.

L’attuale fase di conferma clinica completerà il profilo terapeutico e potrebbe rendere possibile l’ampliamento all’utilizzo in fasce di età più giovani o in stadio avanzato della malattia. Inoltre, la modalità di somministrazione orale e il profilo di tollerabilità ne favoriscono l’integrazione nel percorso terapeutico della DMD.

Bibliografia
Mercuri, E., Vilchez JJ, Boespflug-Tanguy, O., Zaidman, C. M., Mah, J. K., Goemans, N., et al. (2024). Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology, 23(4), 393-403. doi:10.1016/S1474-4422(24)00036-X leggi

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