La somministrazione endovenosa di eteplirsen, un oligomero morfolino fosforodiamidato (PMO), al dosaggio di 30 o 50 mg/kg alla settimana in pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD), ha determinato il ripristino dell’espressione di distrofina e un miglioramento del test del cammino dei 6 minuti (6MWT). Lo dimostra uno studio condotto all’Ohio State University, apparso su Annals of Neurology.

La DMD è una malattia genetica neuromuscolare progressiva e invalidante dovuta all’assenza di distrofina, con un’incidenza di 1 caso su 5mila nuovi nati. Eteplirsen agisce inducendo lo skipping (salto) dell’esone 51; si lega cioè elettivamente all’esone 51 del pre-mRNA della distrofina ripristinando la funzione di lettura del codice e permettendo la produzione di distrofina funzionale.

«In studi precedenti» spiega Jerry Mendell, principal investigator «era già stata evidenziata la capacità di eteplirsen di ripristinare la produzione di distrofina nei soggetti affetti da DMD con mutazioni genetiche correggibili con lo skipping dell’esone 51. In questo trial abbiamo usato un protocollo in doppio cieco controllato con placebo per testare la capacità di eteplirsen di migliorare anche la distanza percorsa al 6MWT».

La popolazione coinvolta nello studio era costituita da ragazzi di età compresa tra i 7 e i 13 anni, con delezioni confermate, correggibili mediante skipping dell’esone 51 e capaci di percorrere 200-400 metri al 6MWT.

I partecipanti sono stati randomizzati ad uno dei possibili tre bracci di trattamento: eteplirsen  30 mg/kg, eteplirsen 50 mg/kg o placebo per 24 settimane. Alla 25ma settimana anche il gruppo placebo e’ stato passato alla somministrazione di eteplirsen , assumendo 30 o 50 mg/kg settimanali.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a biopsia muscolare all’inizio dello studio e alla 48ma settimana. Come parametri per la valutazione dell’efficacia sono stati assunti la presenza di fibre positive alla distrofina nelle biopsie e la distanza percorsa al 6MWT.

Alla 24ma settimana, i pazienti trattati con 30 mg/kg di eteplirsen sono stati sottoposti a biopsia muscolare e si è osservato che la percentuale di fibre positive alla distrofina era aumentato del 23% rispetto al normale. Nel gruppo placebo, al contrario, non si è rilevato alcun incremento (p<=0,002).

Un incremento ancora superiore si è registrato alla 48ma settimana, pari al 52% e al 43% rispettivamente nelle coorti trattate con 30 e 50 mg/kg, inducendo a ritenere che l’espressione di distrofina aumenti con il prolungarsi del trattamento. Il ripristino di distrofina funzionale è stato confermato dalla detezione di sarcoglicani e di nNOS (ossido nitrico sintetasi neuronale) nel sarcolemma.

La valutazione ambulatoriale dei pazienti trattati con eteplirsen ha evidenziato un beneficio di 67,3 metri a confronto dei soggetti del gruppo placebo trattati più tardivamente con eteplirsen (p<=0,001).

«La durata del trattamento, più che l’entità del dosaggio, appare correlata con la produzione di distrofina, così come risulta dalla stabilità nella deambulazione» sostengono gli autori, che evidenziano anche come non si siano registrati gravi eventi avversi.

«I dati di questo studio» conclude Mendell «evidenziano le potenzialità di eteplirsen quale ‘disease-modifying therapy’ sicura ed efficace per la DMD, la cui attuale gestione consiste fondamentalmente nella somministrazione di cortisonici».

Inoltre «i benefici osservati con eteplirsen nel trattamento delle cause sottostanti la DMD in pazienti candidabili allo skipping dell’esone 51 dovrebbero incoraggiare allo sviluppo della tecnologia dei PMO per trattare altri genotipi che potrebbero beneficiare dello skipping dell’esone, così da arrivare potenzialmente al trattamento del 70-80% di tutti i pazienti con DMD e con delezioni del gene per la distrofina».

Mendell J, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, et al. Eteplirsen for the treatment of Duchenne Muscular Distrophy. Ann Neurol, 2013 Aug 1. [Epub ahead of print]
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Arturo Zenorini