Emicrania, che prospettive apre erenumab, il capostipite degli anti-CGRP? Ce lo spiega il prof. Piero Barbanti

Tra non molto per i pazienti che soffrono di emicrania si apriranno nuove prospettive perché il Chmp dell'Ema ha raccomandato l'approvazione di erenumab, un anticorpo monoclonale capostipite di una nova classe di farmaci, gli anti-CGRP. Ci siamo fatto spiegare come funziona questo farmaco e quali prospettive apre per i pazienti da un vero esperto, il Prof. Piero Barbanti.

E’ un dolore intenso, pulsante, che tende a sorgere lentamente in una zona della testa, ma che può cambiare posizione e aumentare progressivamente di intensità. Il dolore è spesso associato a sintomi come nausea, vomito e ipersensibilità a luci, rumori e odori, costringendo spesso chi ne soffre a ricercare riposo psico-sensoriale in un ambiente buio e silenzioso. Stiamo parlando dell’emicrania, un disordine complesso, caratterizzato da una grande variabilità clinica, che condiziona fortemente la qualità della vita di chi ne soffre e che colpisce circa il 14% della popolazione a livello mondiale.

Tra non molto per questi pazienti si apriranno nuove prospettive perché il Chmp dell’Ema ha raccomandato l’approvazione di erenumab, un anticorpo monoclonale capostipite di una nova classe di farmaci, gli anti-CGRP. Il farmaco ha un’azione preventiva dell’emicrania e ha dimostrato di ridurre significativamente gli attacchi della malattia e in alcuni casi di azzerarli completamente, con un ottimo profilo di sicurezza e tollerabilità.

Entro un paio di mesi, la Commissione europea esaminerà il parere del Chmp, per poi emettere la sua decisione finale. Poi inizierà l’iter regolatorio nazionale. Dopo erenumab dovrebbero arrivare altri farmaci della stessa classe: fremanezumab, eptinezumab, atogepant e ubrogepant.

Ci siamo fatto spiegare come funziona questo farmaco e quali prospettive apre per i pazienti da un vero esperto, il Prof. Piero Barbanti, Presidente dell'Associazione Italiana per la lotta contro le Cefalee e Responsabile dell’Unità per la Terapia e la Ricerca su Cefalee e Dolore presso l'IRCCS San Raffaele Pisana.



Che cos’è erenumab e come funziona?
Erenumab è il primo anticorpo monoclonale sviluppato per prevenire l’emicrania mediante il blocco del recettore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP, Calcitonin Gene-Related Peptide), il quale svolge un ruolo critico nella malattia. Il farmaco è la prima molecola selettiva e specifica per la cura preventiva dell’emicrania.

CGRP è un neuropeptide, una piccola proteina che viene liberata dalle terminazioni trigeminali. Il trigemino è l’effettore periferico del dolore nella maggior parte dei casi di mal di testa e certamente nell’emicrania. Possiamo immaginare il trigemino come un corpo a due braccia, dove una di queste ultime è a contatto con i vasi delle meningi. Qui, una volta attivato nel corso dell’attacco emicranico, il trigemino deposita il CGRP. Antagonizzare il GCRP, o il suo recettore, significa bloccare gli effetti di quest’ultimo sui vasi meningei, quali vasodilatazione e infiammazione vascolare, definita infiammazione neurogenica. L’altro braccio del trigemino è a contatto con il nucleo trigeminale posto nel tronco dell’encefalo. In questo caso il CGRP rilasciato non determina vasodilatazione e infiammazione, ma amplifica la trasmissione dell’impulso doloroso.

In sintesi, il CGRP svolge due funzioni: da un lato provoca vasodilatazione e infiammazione a livello delle meningi, dall’altro facilita la trasmissione nocicettiva del dolore. Bloccare il legame del CGRP al suo recettore vuol dire inibire questi effetti.

Quali dati abbiamo a disposizione sull’efficacia del farmaco?
Gli studi che sono stati condotti nei pazienti con emicrania episodica (4-14 giorni mensili di emicrania) ed emicrania cronica (15 o più giorni mensili di cefalea) dimostrano tre aspetti caratteristici del farmaco: elevata efficacia, elevata tollerabilità e sicurezza d’impiego.

Per quanto riguarda l’efficacia, il farmaco ha dimostrato di ridurre il numero di giorni di cefalea sia nelle emicranie episodiche, che nelle emicranie croniche.

In uno studio di estensione in aperto, dopo un anno di trattamento, il 65% dei pazienti in terapia con erenumab ha ottenuto una riduzione di almeno il 50% del numero di attacchi mensili, il 42% ha mostrato una riduzione del numero di cefalee di almeno il 65% e il 26% ha ottenuto una riduzione del numero di attacchi del 100%.

Il primo elemento di novità è che oggi con questo farmaco possiamo prendere in considerazione la possibilità di ottenere la scomparsa completa degli attacchi. Con le terapie precedenti, l’obiettivo del trattamento era quello di ridurre il numero di cefalee di almeno il 50%.

Da sottolineare è anche il fatto che questo farmaco consente un’elevata aderenza terapeutica. Erenumab viene somministrato sottocute una volta ogni quattro settimane mediante autoiniettore e questo consente una maggiore aderenza al trattamento rispetto ai farmaci orali da assumere più volte al giorno.  

Un altro aspetto interessante del farmaco è che la sua efficacia terapeutica compare precocemente. Mentre finora, con i farmaci preventivi dell’emicrania, la comparsa dell’effetto terapeutico richiedeva in genere 3-4 settimane e in alcuni casi anche più di un mese, l’efficacia di erenumab compare entro una o due settimane e questo è stato dimostrato in diversi studi clinici.

Alcuni studi condotti sul farmaco dimostrano anche che l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale è associato a una riduzione del numero di analgesici utilizzati dai pazienti durante gli attacchi di emicrania.

Quali dati abbiamo a disposizione sulla sicurezza e sulla tollerabilità del farmaco?
L’altro elemento di novità riguarda la tollerabilità e l’assenza di problemi di sicurezza. Erenumab ha infatti dimostrato di avere eventi avversi non distinguibili dal placebo. Attualmente la sicurezza e la tollerabilità del farmaco sono state valutate nel corso di studi clinici che hanno coinvolto più di 3mila pazienti.

Il CGRP è la sostanza vasodilatatrice più potente in natura. Bloccare questa molecola potrebbe far pensare al possibile sviluppo di problemi a livello circolatorio. Gli studi effettuati finora, che hanno valutato la sicurezza cardiovascolare degli anticorpi monoclonali anti CGRP o anti recettore del CGRP, come erenumab, non hanno mostrato alterazioni a livello cardiocircolatorio. Questo perché il CGRP è il più potente, ma non è l’unico vasodilatatore esistente nell’organismo. Gli anti CGRP colpiscono specificatamente questa molecola, o il suo recettore, ma non hanno effetti su tutti gli altri vasodilatatori, i quali continuano a svolgere la loro normale funzione.

Come si cura oggi l’emicrania e quali risultati si ottengono?
Uno dei limiti maggiori delle cure preventive attualmente disponibili consiste nel fatto che oggi vengono utilizzate a questo scopo terapie utili per altre patologie come antidepressivi, antiepilettici, beta bloccanti e calcio antagonisti. Queste molecole sono associate a diversi eventi avversi che sono causa di interruzione della cura preventiva dopo tre mesi di utilizzo nel 20-40% dei casi. Oggi, anche se queste cure hanno una loro efficacia, assistiamo a una perdita di un numero elevato di soggetti in terapia a causa della ridotta tollerabilità di questi farmaci.

Finora tutte le cure preventive, eccetto la tossina botulinica, agivano centralmente. Si credeva, infatti, che per avere un effetto contro l’emicrania, i farmaci dovessero agire all’interno della barriera ematoencefalica. Erenumab è una grossa molecola e non è in grado di oltrepassare questa barriera. Tale caratteristica spiega l’assenza di sintomi centrali associati al trattamento, come sonnolenza, irritabilità, vertigini, ecc. Erenumab agisce esclusivamente a livello periferico, si ritiene a livello del ganglio di Gasser del nervo trigemino, dimostrando che per prevenire l’emicrania non è necessario varcare la barriera ematoencefalica. Questo rappresenta un cambiamento rivoluzionario della nostra ottica.