Emicrania cronica, Doppler transcranico predittivo di buona risposta alla tossina botulinica A

In uno studio pubblicato sul Journal of the Neurological Sciences, un team di scienziati sudcoreani ha indentificato due indici predittivi di buona responsivitą, da parte dei pazienti con emicrania cronica (CM), al trattamento con tossina botulinica A (BTA). Tali indici sono la breve durata di malattia e un pił elevato indice pretrattamento MCA/ICA (arteria cerebrale media/arteria carotide interna extracranica) rilevato mediante Doppler transcranico (TCD).

In uno studio pubblicato sul Journal of the Neurological Sciences, un team di scienziati sudcoreani ha indentificato due indici predittivi di buona responsività, da parte dei pazienti con emicrania cronica (CM), al trattamento con tossina botulinica A (BTA). Tali indici sono la breve durata di malattia e un più elevato indice pretrattamento MCA/ICA (arteria cerebrale media/arteria carotide interna extracranica) rilevato mediante Doppler transcranico (TCD).

La tossina botulinica A (BTA) è un trattamento evidence-based per la CM, malattia neurologica invalidante che colpisce circa il 2% degli adulti. «Tuttavia, non tutti i pazienti riferiscono efficacia di un trattamento BTA» osservano gli autori di questo studio, guidati da Chiang-Sang Chung del Samsung Medical Center presso la Scuola Medica Sungkyunkwan a Seul (Corea del Sud). «Pertanto, sarebbe utile se i medici potessero identificare in anticipo i responder al trattamento BTA. In effetti ci sono stati molti sforzi per trovare tali predittori di risposta ma la maggior parte di questi studi ha inclusi non solo CM, ma anche l'emicrania episodica o la cefalea cronica di tipo tensivo».

L’ipotesi dell’identificazione neurosonografica dei responder
Recentemente è stato segnalato nei responder BTA un aumento interictale del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e del peptide intestinale vasoattivo (VIP). «Poiché CGRP e VIP sono potenti vasodilatatori, i responder BTA potrebbero avere caratteristiche neurovascolari particolari» commentano gli autori.

E qui entra in gioco il TCD, metodo non invasivo per la valutazione del flusso ematico cerebrale che è stato ampiamente testato per lo studio della fisiopatologia dell’emicrania. «Aumentate velocità di flusso interictali sono state segnalate in alcuni pazienti con emicrania con o senza aura» riprendono Chung e collaboratori. «Dato che i diametri delle grandi arterie cerebrali non sono cambiati in fase interictale, aumentati flussi ematici interictali potrebbero riflettere un’attivazione neuronale locale mediata da una dilatazione arteriolare per la richiesta metabolica».

«Abbiamo ipotizzato che i rapporti tra arterie intracraniche ed extracraniche (indice MCA/ICA) fossero meno influenzati da variazioni fisiologiche e dalla circolazione sistemica e quindi più utili a riflettere il sistema vascolare cerebrale» spiegano gli autori. «In questo studio, abbiamo voluto indagare predittori neurosonografici di risposta al trattamento di CM nei pazienti BTA. L’indice pretrattamento MCA/ICA e la velocità media di flusso delle arterie cerebrali basali sono stati testati come possibili predittori.

Sono stati reclutati in modo prospettico pazienti che avevano ricevuto la diagnosi di CM ed erano sottoposti a iniezione BTA presso un ospedale universitario dal dicembre 2013 al gennaio 2015. Un test TCD interictale è stato effettuato prima del trattamento BTA quando i pazienti non avevano avuto attacchi di cefalea da moderati a gravi. La BTA è stata iniettato per il protocollo di fase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT). La risposta al trattamento è stata determinata dopo 4-6 settimane di follow-up. Sono state inoltre analizzate prima del trattamento le caratteristiche cliniche e neurosonologiche dei responder e dei non responder.

Degli 83 pazienti arruolati, 70 che hanno completato le valutazioni iniziali e di follow-up sono stati inclusi per questo studio. Il 60,0% (n=42) dei pazienti è stato classificato come responder. Il 50% dei responder sono stati 31 (44,2%). Una maggiore durata della malattia è risultata associata con uno scarso outcome del trattamento (p = 0,019). Il rapporto tra la velocità media dell'arteria cerebrale media a quello della carotide interna ipsilaterale (indice MCA/ICA) era significativamente maggiore nei responder rispetto ai non-responder (p = 0,027) ed è rimasta significativa dopo aggiustamento per le covariate (p = 0,025).

Parametro affidabile: un alto indice MCA/ICA prima del trattamento
«Il risultato principale del nostro studio è che un alto indice MCA/ICA è correlato all’outcome favorevole dopo il trattamento BTA» sostengono gli autori. «Ci sono state segnalazioni controverse per quanto riguarda le anomalie interictale rilevate con TCD negli individui con emicrania. Ciò potrebbe suggerire che ci sono una grande eterogeneità e una grande variabilità di velocità di flusso interictali nei pazienti emicranici. Le velocità di flusso medie assolute sono fortemente influenzae da variabili fisiologiche come l'età e il genere. Tuttavia, l'indice MCA/ICA mostra una minore variabilità per età e genere ed è quindi più appropriato per confronti interindividuali».

I flussi sanguigni cerebrali sono regolati da diversi fattori: regolazione metabolica, autoregolazione, fattori chimici e controllo neurogena. «In condizioni fisiologiche, l’autoregolazione e i cambiamenti chimici hanno minima influenza» specificano Chung e collaboratori. «La regolazione metabolica si riferisce a un accoppiamento neurovascolare lineare tra il flusso sanguigno cerebrale e l’attività neuronale regionale. Le arteriole sono mediatori-chiave per l'accoppiamento neurovascolare. La dilatazione delle arteriole, che induce rilascio di glutammato post-sinaptico, si traduce in un aumento della velocità di flusso delle grandi arterie».

«Nell’ insieme» riprendono «l'aumento dell'indice MCA/ICA potrebbe riflettere un aumento della domanda neuronale e dell’ipereccitabilità cerebrale. Accanto all’effetto paralizzante sul muscolo la BTA può bloccare direttamente il rilascio evocato di neurotrasmettitori responsabili della nocicezione e delle attività neurale, come il CGRP, il glutammato e la sostanza P dai neuroni trigeminali. Tra questi, il CGRP è stato segnalato come aumentata negli emicranici in fase interictale, soprattutto nei pazienti con CM e responder BTA, con diminuzione dopo il trattamento BTA».

«Poiché BTA non influenza il rilascio basale di CGRP ma inibisce preferenzialmente il rilascio di CGRP in risposta al K+, possiamo dedurre che i soggetti con maggiore eccitabilità neuronale sono più adatti per il trattamento BTA. Un'altra possibile spiegazione è che gli indici più bassi MCA/ICA dei non responder potrebbero essere correlati con una ridotta dilatazione dei vasi di resistenza in risposta alla ipereccitabilità» aggiungono.

In conclusone, nei pazienti con CM buoni outcome per il trattamento BTA sono associati a minore durata di malattia e a un più elevato indice MCA/ICA al TCD. Un più elevato indice MCA/ICA può essere il risultato della dilatazione di vasi di resistenza, che è regolata dalla richiesta metabolica e mediata da vasodilatazione endotelio-dipendente.

Lee MJ, Lee C, Choi H, Chung CS. Factors associated with favorable outcome in botulinum toxin A treatment for chronic migraine: A clinic-based prospective study. J Neurol Sci, 2016;363:51-4.
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