Emicrania cronica: rapido miglioramento dei sintomi con TEV-48125, anticorpo diretto al CGRP

TEV-48125, anticorpo monoclonale completamente umanizzato diretto al peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), ha dimostrato un miglioramento significativo dei sintomi entro una settimana dall'inizio della terapia in pazienti affetti da emicrania cronica (CM). Lo riporta uno studio pubblicato online su Neurology.

TEV-48125, anticorpo monoclonale completamente umanizzato diretto al peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), ha dimostrato un miglioramento significativo dei sintomi entro una settimana dall’inizio della terapia in pazienti affetti da emicrania cronica (CM). Lo riporta uno studio pubblicato online su Neurology.

«L'emicrania cronica (CM) è caratterizzata da mal di testa che si verificano almeno ogni 15 giorni al mese, con un minimo di 8 giorni di emicrania al mese. Colpisce circa l'1% della popolazione adulta ed è la sindrome cefalalgica più frequentemente riscontrata nelle principali cliniche per la cura delle cefalee e nei centri specializzati di neurologia» ricorda Peter J. Goadsby, del King’s College London (UK), coordinatore dello studio. «Nonostante il suo enorme peso sociale, la CM è sottotrattata. Un trattamento efficace, come minimo, richiede la consultazione di un medico, una diagnosi accurata e la prescrizione di una terapia adeguata».

Un’analisi post hoc di un precedente studio
L'efficacia di TEV-48125 nel trattamento preventivo di CM era stata già dimostrata in uno studio di fase 2b di grandi dimensioni, in cui entrambe le dosi testate si separavano dal placebo - in termini di endpoint primari, secondari ed esplorativi - dopo 1 mese di terapia. «Dato che gli effetti statisticamente significativi sono stati osservati molto presto in quel trial, in questo caso abbiamo condotto un’analisi post hoc per valutare l'efficacia delle 2 dosi di TEV-48125 per via sottocutanea entro le prime settimane di terapia in pazienti affetti da CM».

Lo studio randomizzato controllato con placebo aveva testato iniezioni somministrate una volta al mese di TEV-48125 da 675/225 mg o 900 mg rispetto al placebo. Le informazioni sulla cefalea erano state raccolte quotidianamente usando un diario elettronico del mal di testa. L'endpoint primario era il cambiamento, rispetto al basale, del numero di ore di cefalea nel mese 3. «In questa analisi abbiamo valutato l'efficacia di ogni dose in momenti temporali più precoci» affermano gli autori.

Il campione era costituito da 261 pazienti. Come ore di cefalea, la dose da 675/225 mg si è separata dal placebo al giorno 7 e quella 900 mg dopo 3 giorni di terapia (p = 0,048 e p = 0,033, rispettivamente). Con entrambi le dosi utilizzate, il miglioramento è stato mantenuto lungo la seconda (p = 0,004 e p <0,001) e terza (p = 0,025 e p <0,001) settimana di terapia e durante l’intero studio (mese 3: p = 0,0386 e p = 0,0057). Per il cambiamento di giorni di cefalea settimanali di intensità almeno moderata, entrambe le dosi sono risultate superiori al placebo alla settimana 2 (p = 0,031 e p = 0,005).

Efficacia precoce, fattore favorevole all’aderenza alla terapia
«Questa nuova analisi ha dimostrato una significativa diminuzione del numero di ore di cefalea a partire da appena 3 giorni dopo la somministrazione della dose più alta (900 mg) e da 7 giorni dopo il ricevimento della dose più bassa (675/225 mg)» ribadiscono Goadsby e colleghi. «In termini di giorni di cefalea moderata o grave, è stato osservato un calo significativo durante la seconda settimana di trattamento per le dosi da 675/225 mg e 900 mg. Questi dati offrono un’idea di quanto velocemente gli effetti del trattamento di prevenzione possono verificarsi con gli anticorpi monoclonali CGRP nella CM».

L'analisi dei dati - aggiungono i ricercatori - dimostra che TEV-48125 può avere effetto in alcuni pazienti entro una settimana dall’inizio della terapia. «Il precoce esordio dell’effetto è di sicuro interesse per almeno due motivi» rilevano. «Innanzitutto la percezione di un’efficacia precoce può essere un fattore di rinforzo per l’aderenza alla terapia, specialmente nel contesto di farmaci ben tollerati. In secondo luogo, i tempi di insorgenza d'azione forniscono importanti intuizioni sulla rilevanza del CGRP nella patofisiologia dell'emicrania».

Dal meccanismo d’azione nuove luci sulla patofisiologia dell’emicrania
«È noto» spiegano Goadsby e colleghi «che i livelli circolanti di CGRP sono aumentati nei pazienti con CM rispetto a quelli con emicrania episodica e in quelli con emicrania episodica rispetto ai controlli. Le cellule nervose periferiche contenenti CGRP nel ganglio trigeminale agiscono come nocicettori polimodali che innervano i tessuti periferici e che, in risposta a stimoli, rilasciano CGRP inviando trasmissioni sensoriali afferenti primarie ai neuroni del corno dorsale del midollo spinale, del nucleo caudato trigeminale (TNC) e al nucleo del tratto solitario».

«Questi neuroni a loro volta proiettano input sensoriali all'amigdala, all'ipotalamo, al tronco cerebrale e al talamo, i quali trasmettono questi segnali alla corteccia insulare» proseguono gli scienziati «Gli anticorpi monoclonali sono grandi molecole che per lo più non attraversano la barriera emato-encefalica. Di conseguenza, è stato suggerito che la modulazione del CGRP al di fuori della barriera emato-encefalica induca una modulazione quasi immediata delle vie centrali».

In particolare, proseguono gli autori, «gli anticorpi possono legarsi al CGRP rilasciato a livello delle terminazioni del trigemino, evitando così gli eventi periferici dell'emicrania e la conseguente trasmissione sensoriale ai neuroni centrali di secondo ordine nel TNC e prevenendo in tal modo la sensibilizzazione centrale secondaria che avrebbe avuto luogo in seguito. Il ridotto input afferente nei neuroni di secondo ordine all’interno del TNC, inoltre, potrebbe modulare l'attività neuronale e la successiva trasmissione sensoriale centrale del trigemino».


Bigal ME, Dodick DW, Krymchantowski AV, et al. TEV-48125 for the preventive treatment of chronic migraine: Efficacy at early time points. Neurology, 2016 Jun 8. [Epub ahead of print]
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