Emicrania cronica, su "Lancet Neurology" i dati di efficacia e sicurezza di erenumab nel prevenire le crisi

Pubblicati online su "Lancet Neurology" i risultati (già preannunciati positivi) di un trial di fase 2 relativo alla sicurezza e all'efficacia di erenumab, anticorpo monoclonale completamente umano e specificamente progettato per la prevenzione dell'emicrania. In pazienti con patologia cronica, il farmaco al dosaggio di 70 mg e 140 mg ha ridotto il numero di giorni di emicrania mensile con un profilo di sicurezza simile al placebo, fornendo ulteriori prove di essere un potenziale trattamento per la profilassi degli attacchi.

Pubblicati online su “Lancet Neurology” i risultati (già preannunciati positivi) di un trial di fase 2 relativo alla sicurezza e all’efficacia di erenumab, anticorpo monoclonale completamente umano e specificamente progettato per la prevenzione dell’emicrania. In pazienti con patologia cronica, il farmaco al dosaggio di 70 mg e 140 mg ha ridotto il numero di giorni di emicrania mensile con un profilo di sicurezza simile al placebo, fornendo ulteriori prove di essere un potenziale trattamento per la profilassi degli attacchi.

È accertato che il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP, Calcitonin Gene Related Peptide) svolga un ruolo chiave nello sviluppo del dolore emicranico, pulsante e invalidante. Erenumab (sviluppato da Amgen in collaborazione con Novartis Neurosciences) agisce bloccando il recettore CGRP.

In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto con erenumab su pazienti adulti di età compresa tra i 18 ei 65 anni affetti da emicrania cronica, arruolati da 69 Centri per la cefalea o di ricerca clinica in Nord America e in Europa, Stewart Tepper, della Geisel School of Medicine at Dartmouth, Hanover (USA) e colleghi, hanno inteso valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco.

Il disegno e gli endpoint dello studio di fase 2
«L'emicrania cronica è stata definita come 15 o più giorni di mal di testa al mese, di cui otto o più giorni di emicrania» spiegano gli autori. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato (in proporzione 3: 2: 2) a placebo, erenumab 70 mg o erenumab 140 mg, somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane per 12 settimane.

La randomizzazione è stata eseguita centralmente utilizzando un sistema di risposta interattiva vocale o web. I pazienti, i ricercatori e il personale sponsor dello studio non erano a conoscenza dell'assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era costituito dalla variazione dei giorni di emicrania mensile dal basale alle ultime 4 settimane di trattamento in doppio cieco (settimane 9-12). Gli endpoint di sicurezza erano rappresentati da eventi avversi, valori clinici di laboratorio, segni vitali e anticorpi anti-erenumab.

Le analisi di efficacia hanno incluso pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di prodotto sperimentale e completato almeno una misurazione mensile post-basale. Le analisi di sicurezza hanno compreso i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di prodotto sperimentale.

Giorni mensili di mal di testa significativamente ridotti rispetto al placebo
Dall’aprile del 2014 al dicembre del 2015, 667 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo (n = 286), erenumab 70 mg (n = 191) o erenumab 140 mg (n = 190). Erenumab 70 mg e 140 mg hanno ridotto i giorni mensili di emicrania rispetto al placebo (con entrambe le dosi: -6,6 giorni vs placebo -4,2 giorni; differenza -2,5, 95% CI da -3,5 a -1,4, p inferiore a 0,0001).

Sono stati riportati eventi avversi in 110 pazienti su 282 (39%) nel gruppo placebo, in 83 su 190 (44%) e in 88 su 188 (47%) nei gruppi erenumab rispettivamente 70 mg e 140 mg. Gli eventi avversi più frequenti sono stati il dolore nel sito di iniezione, infezioni delle vie respiratorie superiori e nausea.

Eventi avversi gravi sono stati segnalati, rispettivamente, da sette (2%), sei (3%) e due (1%) pazienti ma nessuno ha portato alla sospensione del trattamento. 11 pazienti Nel gruppo 70 mg e in quello 140 mg hanno evidenziato anticorpi anti-erenumab rispettivamente 11 e 3 pazienti ma nessuno aveva anticorpi anti-erenumab neutralizzanti.

Non sono state identificate anomalie clinicamente significative nei segni vitali, nei risultati di laboratorio o nei referti dell'elettrocardiogramma. Di 667 pazienti randomizzati al trattamento, 637 lo hanno completato. Si sono ritirati 4 pazienti a causa di eventi avversi, due nel gruppo placebo e due nel gruppo 140 mg.

Il peculiare meccanismo d’azione e lo sviluppo futuro
«Erenumab offre un distinto meccanismo d’azione rispetto ad altri anticorpi monoclonali sviluppati per il trattamento dell’emicrania in quanto è diretto al recettore CGRP e non al ligando CGRP» sottolineano gli autori.

«In questa popolazione, entrambe le dosi di erenumab hanno raggiunto l’endpoint primario di modificazione di numero di giorni di emicrania rispetto al basale» proseguono. «Ed entrambe le dosi hanno anche portato a significativi aumenti della quota di pazienti che hanno raggiunto almeno il 50% di riduzione rispetto al basale di giorni mensili di emicrania e una significativa riduzione del numero di giorni al mese in cui sono state usati farmaci specifici contro l’emicrania acuta, ossia l’endpoint secondario di efficacia».

«Questo studio fornisce un’evidenza di classe 1b (dati da trial randomizzati controllati di alta qualità) che l’iniezione sottocutanea una volta al mese di erenumab, sia alla dose di 70 mg sia a quella di 140 mg, può essere un nuovo trattamento preventivo per i pazienti con emicrania cronica» dichiarano Tepper e colleghi. «Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di erenumab e l’applicabilità di questo studio nel mondo reale».

«Aree di ricerca futura dovrebbero puntare anche a identificare quali pazienti rispondono meglio alla terapia e se fattori come biomarcatori, la storia di pregressi trattamenti preventivi, la presenza o assenza di sovrautilizzo di farmaci possano predire la risposta terapeutica» concludono i ricercatori.

Verso l’immissione in commercio
Da ricordare che a questo studio di fase 2 ne sono seguiti due di fase 3 – in corso di revisione per la pubblicazione – i cui risultati sono stati presentati dettagliatamente nel corso dell’ultimo meeting annuale dell’American Academy of Neurology, a San Diego.

Questi dati hanno contribuito a supportare le discussioni con le agenzie regolatorie e al deposito della domanda di autorizzazione, effettuata da Amgen un paio di settimane fa alla Food and Drug Administration (FDA) mentre una richiesta di valutazione accelerata è stata accettata dal CHMP (Committee for medicinal products for human use) dell’European Medicines Agency (EMA).

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Tepper S, Ashina M, Reuter U, et al. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol, 2017;16(6):425-34.
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