Emicrania episodica: efficace fremanezumab, inibitore di CGRP. Da verificare la sicurezza long-term

Fremanezumab, un inibitore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), ha raggiunto il suo endpoint primario in uno studio sull'emicrania episodica, i cui risultati sono stati pubblicati su "Lancet Neurology".

Fremanezumab, un inibitore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), ha raggiunto il suo endpoint primario in uno studio sull’emicrania episodica, i cui risultati sono stati pubblicati su “Lancet Neurology”.

Da una baseline di circa 9 giorni di emicrania al mese, dosi mensili sottocutanee di fremanezumab hanno portato a 4,9 giorni di emicrania media mensile in meno e una singola dose più alta ha portato a una media inferiore di 5,3 giorni di emicrania mensile, secondo David Dodick, della Mayo Clinic a Phoenix, e colleghi. Queste riduzioni erano superiori al calo da 9,1 a 6,5 giorni registrato nel gruppo placebo, riporta il team di ricercatori.

«L’emicrania episodica, la cefalea che si verifica meno di 15 giorni al mese, è la forma più comune di emicrania» ricordano. «Fremanezumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che si lega a entrambe le isoforme del ligando CGRP (non al recettore) e viene somministrato mediante iniezione sottocutanea».

L’attuale studio integra ricerche precedenti che hanno dimostrato l'efficacia di fremanezumab nella prevenzione dell'emicrania cronica ed episodica e si aggiunge a recenti scoperte che supportano la prevenzione dell'emicrania con altri tre anticorpi monoclonali – erenumab (da poco approvato negli USA), eptinezumab e galcanezumab.

Studio condotto con tre dosi mensili o singola dose più alta basale
Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 123 siti in nove paesi dal marzo 2016 all’aprile 2017, comprendeva una visita di screening, un periodo di pretrattamento di 28 giorni, un periodo di trattamento di 12 settimane e una valutazione finale in 12ma settimana (1).

I partecipanti erano di età compresa tra i 18 e i 70 anni e avevano da 6 a 14 giorni di emicrania al mese, inclusi almeno 4 giorni di emicrania durante un periodo di pretrattamento di 28 giorni.

I ricercatori hanno escluso i pazienti che avessero usato tossina botulinica di tipo A nei 4 mesi durante i 4 mesi precedenti lo screening nel caso in cui due classi di farmaci preventivi contro l'emicrania avessero fallito.

Il team ha consentito a un sottogruppo di pazienti l’uso concomitante di un farmaco per la prevenzione dell’emicrania se la somministrazione fosse stata stabile per almeno 2 mesi prima dell'inizio del periodo di pretrattamento e non fosse cambiata durante lo studio.

In totale, 875 pazienti sono stati randomizzati a ricevere il dosaggio mensile sottocutaneo di fremanezumab (n = 290, 225 mg al basale, settimana 4 e settimana 8), una singola dose più alta di fremanezumab per sostenere un regime posologico trimestrale (n = 291; 675 mg al basale, placebo alle settimane 4 e 8), o placebo (n = 294, al basale, settimana 4 e settimana 8).

I partecipanti avevano un'età media di 42 anni e l'85% erano donne. Circa il 21% dei pazienti ha avuto un trattamento con un farmaco preventivo concomitante durante lo studio.

Significativa riduzione della media di giorni con cefalea al mese rispetto al placebo
Degli 875 pazienti, il 90,4% ha completato il trial. Dal periodo di riferimento a 12 settimane, i giorni medi di emicrania al mese sono diminuiti da 8,9 a 4,9 giorni nel gruppo con dosaggio mensile di fremanezumab, da 9,2 a 5,3 giorni nel gruppo trattato con fremanezumab a dose singola e da 9,1 a 6,5 giorni nel gruppo placebo.

Ciò ha determinato, su 12 settimane, un numero significativamente inferiore di giorni di emicrania mensile con dosaggio mensile di fremanezumab (-1,5 giorni) e con una dose singola più elevata al basale (-1,3 giorni) rispetto al placebo (P <0,001 in entrambi i casi).

Gli eventi avversi correlati al trattamento erano più elevati nei gruppi di trattamento con (48% nel gruppo mensile e 47% nel gruppo a dose singola) rispetto al gruppo placebo (37%) ed erano principalmente correlati alle reazioni nel sito di iniezione.

Limiti dello studio rilevati in un editoriale di commento
«Un importante apparente beneficio di fremanezumab e degli altri tre anticorpi monoclonali CGRP è il loro basso carico di eventi avversi comuni» osservano Elizabeth Loder, del Brigham and Women's Hospital di Boston e Matthew Robbins, del Montefiore Headache Center nel Bronx, New York, in un editoriale di commento (2).

Loder e Robbins fanno notare che questi agenti sono convenienti e offrono il beneficio di un dosaggio mensile o trimestrale, ma la sicurezza a lungo termine rimane sconosciuta. L'emicrania inizia spesso nella prima infanzia e se gli anticorpi monoclonali CGRP sono approvati dalla FDA, i pazienti li useranno molto più a lungo rispetto a qualsiasi trial clinico.

I ricercatori hanno peraltro elencato diversi limiti allo studio. Quest’ultimo è stato alimentato per rilevare una differenza di 1,6 giorni nei giorni di emicrania media mensile tra fremanezumab e placebo, ma le dimensioni dell'effetto osservato erano di 1,5 e 1,3 giorni.

In ogni caso, aggiungono, non sono state stabilite differenze minimamente importanti sotto il profilo clinico per questo outcome, osservano i commentatori. Lo studio, infine, non ha incluso pazienti refrattari al trattamento ed è stato limitato a 3 mesi di follow-up. Però è in corso un'estensione di 12 mesi.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine. A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018;319(19):1999-2008. doi:10.1001/jama.2018.4853.
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2) Loder EW, Robbins MS. Monoclonal Antibodies for Migraine Prevention. Progress, but not a panacea.  JAMA, 2018;319(19):1985-7. doi:10.1001/jama.2018.4852.
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