Emicrania: lasmiditan, antagonista recettoriale 5-HT1F, sicuro ed efficace in pazienti ad aumentato rischio CV

Una recente ricerca - presentata a Oslo (Norvegia) nel corso del Congresso annuale dell'European Academy of Neurology (EAN 2019) - dimostra che un nuovo farmaco per il trattamento dell'emicrania (lasmiditan) sembra essere sicuro ed efficace nei pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare (CV). In particolare, i ricercatori hanno scoperto che fattori di rischio come il colesterolo alto o il fumo di sigaretta non hanno influenzato in modo significativo l'efficacia o la sicurezza del nuovo agente farmacologico.

Una recente ricerca - presentata a Oslo (Norvegia) nel corso del Congresso annuale dell’European Academy of Neurology (EAN 2019) – dimostra che un nuovo farmaco per il trattamento dell’emicrania (lasmiditan) sembra essere sicuro ed efficace nei pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare (CV). In particolare, i ricercatori hanno scoperto che fattori di rischio come il colesterolo alto o il fumo di sigaretta non hanno influenzato in modo significativo l'efficacia o la sicurezza del nuovo agente farmacologico.

Tuttavia, un'analisi aggregata post-hoc degli studi di fase 3 SAMURAI e SPARTAN ha mostrato un piccolo ma significativo aumento di aritmia cardiaca nei pazienti che assumevano lasmiditan, probabilmente a causa dell'aumento della tachicardia, riferiscono gli autori della ricerca, guidati da Robert E. Shapiro, del Dipartimento di Scienze Neurologiche del Larner College of Medicine, Università di Vermont, Burlington. «I risultati indicano che i fattori di rischio CV probabilmente non hanno effetto sulla sicurezza e sull'efficacia di questo farmaco» ribadiscono.

Quando triptani e FANS sono controindicati
I pazienti con emicrania, specialmente quelli con aura, hanno un rischio più elevato di una varietà di eventi CV, tra cui infarto del miocardio e ictus. Tuttavia, i farmaci comunemente usati per trattare l'emicrania, compresi i triptani e gli antinfiammatori non steroidei (FANS), sono controindicati in molti pazienti con malattia CV (CVD). Dunque, «c'è bisogno di sviluppare e avere farmaci accessibili che potrebbero non avere questo tipo di limitazioni» sostengono Shapiro e colleghi.

Lasmiditan è un agonista dei recettori 5-HT1F, che presentano sia a livello centrale che periferico. La molecola riduce il rilascio di neuropeptidi e influenza le vie del dolore senza causare vasocostrizione. Il farmaco è il primo "ditan", una nuova categoria di agenti per il trattamento dell'emicrania. Tuttavia, il farmaco non è stato ancora approvato dalla Food and Drug Administration (FDA).

La nuova analisi includeva una sottopopolazione di pazienti con fattori di rischio CV raggruppati da SPARTAN e SAMURAI, due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Questi studi hanno confrontato lasmiditan alle dosi di 50 mg, 100 mg e 200 mg rispetto al placebo durante un singolo attacco di emicrania. Nel complesso, entrambi gli studi hanno raggiunto i loro obiettivi primari di libertà dal dolore e dalla maggior parte dei sintomi fastidiosi (MBS) e hanno ottenuto risultati di sicurezza comparabili.

I due trial erano molto simili ma non identici. Per esempio, SAMURAI non ha avuto un braccio lasmiditan da 50 mg e ha escluso pazienti con malattia coronarica, aritmie clinicamente significative e ipertensione non controllata, mentre questi pazienti non sono stati esclusi da SPARTAN.

Shapiro ha sottolineato che i partecipanti non sono stati reclutati in questi studi in base al fatto che avessero o meno fattori di rischio CV, in contrasto con i trial sui triptani degli anni '80 e dei primi anni '90, che escludevano invece questi pazienti.

Sei fattori di rischio esaminati
La nuova analisi per sottogruppi ha esaminato i seguenti sei fattori di rischio CV:
  • età > 40 anni;
  • diabete al basale;
  • fumatore attuale;
  • colesterolo totale al basale =/> 240 mg dL;
  • colesterolo HDL) al basale
  • pressione arteriosa sistolica al basale =/> 140 mmHg o storia auto-riferita di ipertensione.
«La domanda era: se i pazienti hanno più di questi fattori di rischio, aumenta la loro probabilità di sviluppare eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) cardiovascolari?» spiegano Shapiro e colleghi. Il primo autore ha fatto notare che circa il 55% dei partecipanti aveva almeno 40 anni. Come in studi simili, circa l'84% era del campione era costituito da donne.

I due endpoint di efficacia dell'attuale analisi erano la percentuale di pazienti che raggiungevano la libertà dal dolore emicranico e da MBS 2 ore dopo la prima dose di trattamento. I ricercatori hanno diviso i partecipanti in quelli con da zero a uno fattori di rischio CV e quelli con due o più fattori di rischio simili. L'analisi ha mostrato che la presenza di fattori di rischio CV non ha influito sull'efficacia. Non c'era alcuna differenza significativa tra quelli con uno o meno e quelli con due o più fattori di rischio CV in termini di libertà da dolore da mal di testa a 2 ore (p = 0,637) o libertà da MBS a 2 ore (p = 0,343).

Per le analisi di sicurezza, i ricercatori hanno valutato i TEAE CV in pazienti che avevano o non avevano aura. «L'aura si pensa che sia un fattore di rischio significativo per le malattie CV» osservano Shapiro e colleghi. La presenza di fattori di rischio CV era ben bilanciata tra coloro che hanno ricevuto placebo (n = 1262) e quelli che hanno ricevuto lasmiditan (n = 3177) in tutti i gruppi.

Nei pazienti che assumevano lasmiditan, vi era un piccolo ma significativo aumento delle aritmie cardiache rispetto a quelli che assumevano placebo (0,9% vs 0,2%, rispettivamente). Analisi più approfondite hanno determinato che le aritmie cardiache erano dovute interamente a palpitazioni o tachicardia. Non è chiaro se queste palpitazioni rappresentino un effetto CV diretto o che siano segni di ansia o di altre condizioni «e la loro potenziale importanza per i futuri pazienti o per i prescrittor resta da essere definita» osservano.

Quali sono i potenziali vantaggi?
Nel complesso, tuttavia, la presenza di fattori di rischio CV non ha influito sulla probabilità di segnalazione di qualsiasi TEAE CV, confermano Shapiro e colleghi. «Persino la presenza di molteplici fattori di rischio non ha effettivamente portato a un aumento statisticamente significativo dei TEAE CV segnalati» aggiungono. Allo stesso modo, la presenza di aura emicranica non ha influito sul fatto che siano stati riportati o meno TEAE CV. Per gli autori questo è «un altro potenziale vantaggio» del farmaco.

«Da questi due studi di fase 3, l'unico TEAE CV che è stato segnalato sono palpitazioni aumentate o aumento della frequenza cardiaca, riportato da un numero molto piccolo di soggetti. Quindi è una percentuale bassa ma statisticamente superiore a quella osservata per le persone che ha ricevuto il placebo» precisano.

Se il farmaco è sicuro per le persone con una storia di CVD o fattori di rischio correlati, «ci sarebbe un vantaggio potenzialmente significativo per una popolazione consistente di persone con emicrania che non hanno buone opzioni di trattamento in questo momento",» rilevano gli autori.

Una limitazione dell'analisi era che gli studi originali riguardavano solo un singolo attacco di emicrania e la revisione dei potenziali TEAE cardiaci non era in cieco. «I soggetti sono stati trattati a casa, quindi non c'erano informazioni su specifici segni vitali o ECG al momento del trattamento» riferiscono Shapiro e colleghi. È stato infine sottolineato che l'identificazione di rari potenziali AE rari richiede studi post-hoc e di farmacosorveglianza.

Eliminate residue preoccupazioni
Va ricordato che, secondo le informazioni sulla prescrizione dell’FDA, i triptani sono controindicati nei pazienti con una storia CV significativa o con fattori di rischio CV, ma se si verifichino AE significativi nella pratica della vita reale è un «punto discutibile» ha detto Shapiro. «Se i triptani fossero davvero pericolosi come molte persone ritengono, sospetto che avremmo una maggiore minaccia per la salute pubblica».

Si è comunque molto ottimisti sul fatto che questa nuova opzione di farmaco, che è la prima del suo genere a essere rivolta esclusivamente al sottotipo recettoriale, possa essere disponibile per il trattamento dell'emicrania in pazienti con fattori di rischio CV. Infatti, gli specialisti non sono stati in grado di utilizzare i vecchi triptani in questo gruppo di pazienti, quindi sarebbero molto felici di disporre di un farmaco simile agli altri triptani ma senza questo tipo di preoccupazione.

A.Z.

Congress of the European Academy of Neurology (EAN) 2019: Abstract 609. Presented June 30, 2019.