In pazienti con emorragia intracerebrale (ICH) sovratentoriale primaria profonda di dimensioni da piccole a moderate, la somministrazione orale, entro 72 ore dall’insorgenza dell’evento, di fingolimod – modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato impiegato per il trattamento della sclerosi multipla (SM) – è risultata sicura, efficace, ha ridotto l’edema periematoma (PHE), attenuato i deficit neurologici e stimolato il recupero. È quanto ha evidenziato uno studio “proof-of-concept” pubblicato online su JAMA Neurology.

«Dopo una ICH si manifestano rapidamente reazioni infiammatorie pronunciate che contribuiscono alla formazione e alla progressione del PHE» premettono i ricercatori, guidati da Ying Fu, dell’Ospedale Generale dell’Università Medica di Tientsin (Cina), i quali hanno ipotizzato che la modulazione dell’infiammazione cerebrale riduca l’edema, migliorando così gli outcomes clinici dei pazienti con ICH. «Fingolimod inibisce l’uscita dei linfociti dai linfonodi e previene il loro ricircolo, riducendo il traffico di cellule patogene nel sistema nervoso centrale (SNC)» aggiungono. «In effetti il farmaco penetra rapidamente all’interno del SNC e può agire direttamente sulle cellule neurali e gliali».

Il team di Fu ha voluto quindi verificare se la somministrazione orale di fingolimod potesse essere sicura ed efficace nel ridurre il PHE e i deficit neurologici nei pazienti colpiti da ICH. A tale scopo, spiegano gli autori «in uno studio a 2 bracci con valutazione in cieco abbiamo incluso 23 pazienti con ICH primaria sovratentoriale e volume dell’ematoma compreso tra 5 e 30 mL. Pazienti abbinati per caratteristiche cliniche e di neuroimaging sono stati trattati tramite cure standard con o senza fingolimod».

I pazienti hanno ricevuto quindi o la sola gestione standard (controlli) oppure la gestione standard associata alla somministrazione di fingolimod alla dose di 0,5 mg per os per 3 giorni consecutivi. Il trattamento era iniziato entro un’ora dalla baseline, rappresentata dall’esame tomografico assiale computerizzato (Tc) e non oltre 72 ore dopo l’insorgenza dei sintomi.

Come principali misure di outcome si sono prese in considerazione le condizioni neurologiche e i volumi dell’ematoma e del PHE (Ev) e il PHE relativo (rPHE), definito come Ev diviso per il volume dell’ematoma. Tutti questi parametri sono stati monitorati per 3 mesi rispettivamente mediante valutazione clinica e imaging di risonanza magnetica (Rm).

I pazienti trattati con fingolimod hanno evidenziato una riduzione del peggioramento neurologico rispetto ai controlli, recuperando un punteggio di 15 alla Glasgow Coma Scale entro il 7° giorno (100% vs 50%, P=0,01) e con una riduzione del National Institutes of Health Stroke Scale score di 7,5 vs 0,5 (P<0,001). In questi pazienti le funzioni neurologiche sono migliorate nella prima settimana in corrispondenza di una riduzione della conta dei linfociti circolanti.

A 3 mesi, una quota maggiore di pazienti in trattamento con fingolimod ha conseguito un pieno recupero delle funzioni neurologiche (range del Barthel Index score modificato tra 95 e 100: 63% vs 0%, P=0,001; range del Rankin Scale score modificato tra 0 e 1: 63% vs 0%, P=0,001) e un numero minore ha riportato infezioni polmonari correlate all’ICH. Il volume del PHE e l’rPHE sono risultati significativamente inferiori nel gruppo fingolimod rispetto a quello controllo, con valori di Ev al 7° e al 14° giorno rispettivamente pari a 7,47 mL vs 108 mL (P=0,04) e 14,55 mL vs 124 mL (P=0,07), e valori di rPHE al 7° e al 14° giorno rispettivamente di 2,5 vs 6,4 (P<0,001) e 2,6 vs 7,7 (P=0,003). Non si sono registrati differenze tra gruppi nella comparsa di eventi avversi.

«A nostra conoscenza, questo è il primo studio controllato su ICH nell’uomo nel quale un farmaco antinfiammatorio, fingolimod, ha ridotto al minimo i deficit neurologici durante la fase acuta e ha promosso il recupero neurologico a lungo termine» osservano gli autori. «L’efficienza di fingolimod nel ridurre il PHE, alleviando così l’effetto massa, così come il suo effetto diretto sul SNC, sono i meccanismi proposti per spiegare i benefici clinici di questo farmaco».

Molto importante, sostengono Fu e colleghi, è anche la scarsità di pazienti trattati con fingolimod che ha manifestato complicanze frequentemente viste con altri farmaci. «I nostri risultati» concludono «stimolano ulteriori studi su questa promettente strategia per controllare l’infiammazione e la risposta immunitaria in pazienti con ICH».

Arturo Zenorini
Fu Y, Hao J, Zhang N, et al. Fingolimod for the Treatment of Intracerebral Hemorrhage: A 2-Arm Proof-of-Concept Study. JAMA Neurol, 2014 Jul 7. [Epub ahead of print]
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