Epilessia nella donna, concentrazioni sieriche di lamotrigina ridotte dall'ormonoterapia sostitutiva

Neurologia

La terapia ormonale sostitutiva (HRT) con estrogeni pu˛ ridurre le concentrazioni sieriche di lamotrigina (LTG), farmaco antiepilettico. ╚ quanto si evince da uno studio - condotto da un farmacologo clinico norvegese - i cui risultati sono stati pubblicati on-line su "Epilepsia".

La terapia ormonale sostitutiva (HRT) con estrogeni può ridurre le concentrazioni sieriche di lamotrigina (LTG), farmaco antiepilettico. È quanto si evince da uno studio - condotto da un farmacologo clinico norvegese - i cui risultati sono stati pubblicati on-line su “Epilepsia”.

Farmaco metabolizzato via glucoronidazione da enzima inducibile dagli estrogeni
«La LTG - uno dei farmaci antiepilettici più utilizzati, specialmente nelle donne - viene metabolizzata tramite glucuronidazione» ricorda Arne Reimers, farmacologo clinico presso il St. Olavs University Hospital di Trondheim. «Dal momento che l'enzima glucuronidizzante (uridina difosfato gluronosiltransferasi 1A4 [UGT1A4]) è inducibile dagli estrogeni, le concentrazioni sieriche di LTG potrebbero cadere del 50-60% in combinazione con i contraccettivi ormonali che contengono etinilestradiolo (EE)».

Si tratta di un’interazione farmacologica ben documentata, osserva Reimers. «Le concentrazioni sieriche di LTG possono cadere anche di oltre il 50% durante la gravidanza» ricorda «e tale crollo è correlato alla concentrazione sierica dell’estradiolo.

L’HRT con estrogeni è frequente nelle donne in post-menopausa. «È stata riportata una prevalenza lifetime dell’uso di HRT del 20,8-48%» segnala l’autore. «Risulta anche che il 50-71% delle donne con epilessia trattate con HRT possano avere un aumento di frequenza delle crisi comiziali».

«Poiché gli estrogeni sono in genere categorizzati come agenti pro-convulsivanti, il peggioramento dell’attività delle crisi rilevato può essere un effetto diretto degli estrogeni ma potrebbe anche essere dovuto a un’interazione farmacologica che porta a una ridotta concentrazione sierica di farmaci epilettici metabolizzati tramite glucoronidazione».

Analisi storica basata su un database di monitoraggio di farmaci usati di routine
La possibilità di tale interazione tra estrogeni usati per HRT e LTR non è stata indagata in modo sistematico. «Poco è noto circa tale possibile interazione e i pochi dati disponibili sono discordanti» rileva l’autore. Questo studio pertanto voluto rivalutare la problematica.
A tale scopo «sono stati recuperati i dati provenienti da campioni di siero analizzati per LTG da un database di monitoraggio-farmaci usati nella routine terapeutica» spiega il farmacologo clinico.

Le pazienti utilizzatrici di HRT ed EE sono state identificate, inserite in due gruppi-caso e abbinate ai controlli per età e dose. Non era consentito, per l’inclusione nello studio, l’impiego concomitante di farmaci induttori o inibitori l’attività enzimatica. Sono quindi stati calcolati i rapporti tra concentrazione sierica di LTG rispetto alla dose (CDRs).

«I gruppi-caso e i rispettivi gruppi-controllo sono stati confrontati con il test U di Mann-Whitney» spiega Reimers. Dall’analisi è emerso che «79 utilizzatrici di HRT (range del dosaggio: 1-4 mg/die) e 200 utilizzatrici di EE (range del dosaggio 20-40 microgr/die) così come, rispettivamente, 158 e 400 controlli abbinati potessero essere incluse nello studio».

«Come atteso» continua «le pazienti utilizzatrici di EE sono risultate associate a valori significativamente inferiori di LTG CDR (p<0,001), a dimostrare che il metodo usato era affidabile nel distinguere differenze rilevanti tra i 2 gruppi. Anche nel gruppo HRT la concentrazione media di LGT come quella di CDR sono apparse significativamente inferiori rispetto al gruppo controllo».

Interrogativi rimasti insoluti
«Gli effetti dell’HRT sulle concentrazioni sieriche di LTG a riscontrata in questo studio sono difficili da spiegare» ammette l’autore. «Nonostante gli estrogeni dovrebbero essere considerati come potenziali induttori degli enzimi UGT, l’HRT è nota comunemente per non determinare interazioni farmacologiche».

Inoltre, dato che l’HRT intende restaurare le concentrazioni sieriche di estradiolo ai livelli premenopausali, ci si aspetterebbe che l’LTG CDR di donne in HRT non differisca dai controlli o dalle donne in premenopausa. Pertanto ulteriori ricerche sono necessarie per spiegare come l’HRT possa ridurre la concentrazione sierica di LTG.

«Questo studio» conclude Reimers «indica che l’HRT con estrogeni può ridurre le concentrazioni sieriche di LTG. Poiché si tratta di uno studio storico basato su dati di routine i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela. Uno studio prospettico incrociato sarebbe auspicabile per esplorare ulteriormente questa possibile interazione farmacologica».

A.Z.

Reimers A. Hormone replacement therapy with estrogens may reduce lamotrigine serum concentrations: A matched case-control study. Epilepsia, 2016 Nov 2. [Epub ahead of print]
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