Neurologia e Psichiatria

Epilessia, perampanel in nuova formulazione liquida per i pazienti con crisi focali o generalizzateá

La disponibilitÓ della nuova formulazione di un farmaco consolidato pu˛ rappresentare la risposta a un bisogno insoddisfatto e assumere notevole rilevanza clinica. ╚ il caso di perampanel. Di recente, infatti, accanto alle compresse, vi Ŕ la possibilitÓ di prescrivere una nuova formulazione liquida in regime di rimborsabilitÓ dal Servizio Sanitario Nazionale, un'opzione che riveste una serie di vantaggi.

La disponibilità della nuova formulazione di un farmaco consolidato può rappresentare la risposta a un bisogno insoddisfatto e assumere notevole rilevanza clinica. È il caso di perampanel, indicato per il trattamento aggiuntivo di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, e nel trattamento aggiuntivo di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, in pazienti adulti e adolescenti dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Di recente, infatti, accanto alle compresse, vi è la possibilità di prescrivere una nuova formulazione liquida in regime di rimborsabilità dal Servizio Sanitario Nazionale, un’opzione che riveste una serie di vantaggi.

Il meccanismo d’azione del farmaco 
Perampanel è un antagonista non competitivo, selettivo del recettore ionotropico del glutammato di tipo AMPA (α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolone propionato) sui neuroni post-sinaptici e capostipite di tale classe di farmaci. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale ed è implicato in diversi disturbi neurologici causati da sovreccitazione neuronale.

Si ritiene che l’attivazione dei recettori AMPA da parte del glutammato sia responsabile della maggior parte della trasmissione sinaptica eccitatoria rapida nel cervello.
In studi in vitro, perampanel non ha evidenziato competizione con l’AMPA per il legame al recettore AMPA, indicando che perampanel è un antagonista non competitivo dei recettori AMPA.
In vitro, perampanel ha inibito l’aumento indotto da AMPA (ma non indotto da NMDA) del calcio intracellulare mentre in vivo ha prolungato significativamente la latenza delle crisi in un modello di crisi epilettiche indotte da AMPA. L’esatto meccanismo attraverso il quale perampanel esercita i suoi effetti antiepilettici nell’uomo, in ogni caso, resta da chiarire.

I ‘plus’ della soluzione orale

1-Il superamento di ostacoli pratici
Un primo punto importante da considerare è il fatto che molte persone hanno difficoltà ad ingerire le compresse.
La difficoltà a deglutire può influire sull'aderenza ai farmaci (6): l'adesione alla farmacoterapia nei pazienti con epilessia è inferiore nei pazienti con disfagia (vs senza). Inoltre, bambini e adolescenti potrebbero non essere in grado di deglutire le compresse: il 36% degli adolescenti (11-20 anni, N = 89) ha riferito di avere difficoltà ad assumere le compresse.

Indipendentemente dalla causa, la difficoltà di deglutizione in queste persone con epilessia può contribuire a determinare un'aderenza subottimale al trattamento con compresse. In tal senso la formulazione liquida consente una più agevole assunzione del farmaco e favorisce una migliore compliance.

Inoltre, formulazioni alternative hanno in generale le potenzialità di aumentare la soddisfazione del paziente e migliorare l'aderenza al trattamento, al tempo stesso mantenendo l'efficacia e minimizzando gli effetti collaterali.
La sospensione orale di perampanel è un’alternativa bioequivalente alle rispettive compresse e la conversione del dosaggio è semplice, sapendo che alle compresse da 2, 4, 6, 8, 10, 12 mg corrispondono rispettivamente 4, 8, 12, 16, 20 e 24 ml di sospensione orale, misurabili con precisione dal paziente (debitamente istruito) mediante la siringa graduata presente nella confezione.

2-Le caratteristiche farmacologiche
Perampanel può essere considerato un farmaco ad ampio spettro, in quanto mostra efficacia sulle crisi a insorgenza parziale con o senza secondaria generalizzazione, sulle crisi generalizzate tonico-cloniche nell’epilessia generalizzata idiopatica, sulle crisi secondariamente generalizzate, senza dare alcun peggioramento in altri tipi di crisi.

Il farmaco, inoltre, ha dimostrato di essere sicuro e ben tollerato a lungo termine e di avere una lunga emivita che permette la somministrazione una volta al giorno, prima di coricarsi.
Perampanel è un farmaco antiepilettico efficace che non peggiora la sonnolenza diurna e migliora la qualità del sonno. Nel complesso, la sospensione orale di perampanel rappresenta una valida alternativa alle compresse.

Lo studio di bioequivalenza
Un passaggio obbligato per la registrazione di questa nuova formulazione è stata l’esecuzione di studi di bioequivalenza rispetto alla formulazione in compresse.

 Al 69° Congresso dell’American Academy of Neurology (2017) sono stati presentati i risultati dello studio 048 di bioequivalenza di fase I, i cui obiettivi erano: 1) valutare la bioequivalenza delle singole dosi delle due formulazioni di perampanel: sospensione orale e compresse, a digiuno; 2) valutare la bioequivalenza delle singole dosi delle due formulazioni a stomaco pieno.

Adulti volontari sani (n=100), maschi e femmine non in gravidanza o allattamento, di un'età compresa tra i 18 e i 55 anni, sono stati randomizzati (1:1) in un braccio di trattamento a digiuno o dopo un pasto e in una sequenza sospensione orale seguita da compressa o compressa seguita da sospensione orale.

Dosi singole di perampanel (12 mg) sono state separate da un wash-out di 6 settimane. Durante ciascun periodo di trattamento, i campioni di sangue per le valutazioni di farmacocinetica (PK) sono stati raccolti dalla fase pre-dose fino a 21 giorni dopo la dose. Ecco un sommario dei risultati chiave dello studio:
• le dosi singole di perampanel 12 mg, somministrate come sospensione orale o compresse, sono risultate bioequivalenti a digiuno;
• in condizioni post-prandiali, la concentrazione massima (Cmax) è risultata lievemente più bassa per la sospensione orale rispetto alla compressa. Questa differenza  non è stata considerata clinicamente significativa  sia per la bioequivalenza delle concentrazioni plasmatiche delle due formulazioni evidenziata dall’area sotto la curva (AUC) che per le concentrazioni plasmatiche previste allo steady-state.
• entrambe le formulazioni sono state generalmente ben tollerate e gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono risultati in linea con il profilo di sicurezza noto di perampanel.

Prescrizione e rimborsabilità
Nel 2016 la nuova formulazione liquida è stata approvata dalla FDA e nel 2018 anche dall’EMA e dall’AIFA. Il 10 ottobre 2019, una determina AIFA ha classificato la nuova formulazione di perampanel sospensione orale 0,5 mg/ml in classe di rimborsabilità “A”.
Il farmaco in Italia può essere prescritto da medici specialisti in Neurologia, Neuropsichiatria infantile e Pediatria dietro compilazione di piano terapeutico AIFA.

BIBLIOGRAFIA
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