Su Epilepsia l’analisi farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) stereoselettiva dell’attività anticonvulsivante di valnoctamide (VCD), derivato dell’acido valproico (VPA) attivo sul SNC con basso potenziale teratogeno, ha dimostrato (su modello animale) che l’azione antiepilettica del farmaco non muta sostanzialmente mediante la somministrazione della miscela racemica o di uno dei suoi 4 stereoisomeri, dimostrando la molteplicità dei meccanismi d’azione del farmaco e aprendo la strada a studi di tossicità comparata.

Lo studio è stato condotto da ricercatori israeliani e statunitensi, sotto il coordinamento di Tawfeeq Sheck-Ahmad, dell’Istituto di Ricerca farmacologica dell’Università Ebraica di Gerusalemme. «La VCD» ricordano gli autori «è un isomero di valpromide (VPD), amide del VPA. Al contrario di quest’ultimo, che si comporta come profarmaco, VCD agisce direttamente come farmaco, con minime biotrasformazioni verso l’acido valnoctico (VCA)».

Il VCD in forma racemica è disponibile come ansiolitico in vari Paesi europei dal 1964. In passato, dopo due tentativi di suicidio senza conseguenze, è stata ribadita la sicurezza del farmaco anche ad alte dosi. Si sono poi effettuati vari studi che hanno dimostrato come, nel disturbo bipolare in donne gravide, VCD sia preferibile al VPA per la sua minore teratogenicità.

«Finora tutte le ricerche hanno confrontato la forma racemica di VCD con 2 dei 4 specifici stereoisomeri, ossia (2S,3S)-VCD e (2R,3S)-VCD» spiegano gli autori. «Il nostro studio invece indaga in modo comparativo l’attività anticonvulsiva, la teratogenicità e la PK degli altri due stereoisomeri, ovvero (2S,3R)-VCD e (2R,3R)-VCD. Lo studio punta anche a individuare il più potente stereoisomero di VCD per valutare se uno tra questi possa essere migliore della miscela racemica, da impiegare dopo switch chirale come farmaco da follow-up».

L’attività antiepilettica dei singoli stereoisomeri della VCD è stata valutata in diversi modelli murini tramite diversi test standardizzati. Il rapporto PK-PD (attività anticonvulsivante) dei singoli stereoisomeri di VCD è stato valutato mediante la loro somministrazione intraperitoneale (70 mg/kg) ai topi. L’induzione di difetti del tubo neurale (NTDs) connessa ai stereoisomeri VCD è stata valutata in un ceppo murino altamente suscettibile ai NTDs indotti da sostanze teratogene.

Si è visto che VCD ha una PK stereoselettiva, con la clearance più bassa mostrata dallo stereoisomero (2S,3S)-VCD, il quale di conseguenza ha un’esposizione plasmatica doppia rispetto a tutti gli altri stereoisomeri. Ciononostante, vi è stata meno stereoselettività nell’attività antiepilettica di VCD e ognuno degli stereoisomeri ha evidenziato valori mediani simili di dose efficace (ED)50 nella maggior parte dei modelli.

«Gli stereoisomeri VCD a 258 o 389 mg/kg non hanno causato NTDs» notano Sheck-Ahmad e colleghi «ovvero a dosi da 3 a 12 volte più elevate dei valori ED50 del VCD con azione antiepilettica».

«VCD ha mostrato una PK stereoselettiva che non porta a significativa attività stereoselettiva in vari modelli di roditori per antiepilettici» ribadiscono i ricercatori. «Se VCD esercitasse la sua attività anticonvulsivante ad ampio spettro usando un singolo meccanismo d’azione (MOA), è probabile che dovrebbe mostrare una PD stereoselettiva.  Il fatto che non vi sia una differenza significativa tra il VCD racemico e i suoi singoli stereoisomeri suggerisce che l’attività antiepilettica di VCD è dovuta a molteplici MOAs».

Quanto ai meccanismi molecolari d’azione di VCD non si può dire molto. «Questi risultati» commentano i ricercatori «supportano la conclusione che il farmaco svolga la propria azione attraverso la capacità di prevenire la diffusione delle crisi e di innalzare la soglia convulsiva».

Arturo Zenorini

Shekh-Ahmad T. Hen N, Yagen B, et al. Stereoselective anticonvulsant and pharmacokinetic analysis of valnoctamide, a CNS-active derivative of valproic acid with low teratogenic potential. Epilepsia, 2013 Dec 6. [Epub ahead of print]
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