EXTEND, esiti positivi nell'ictus acuto con alteplase fino a 9 ore in pazienti selezionati mediante imaging

L'uso dell'imaging di perfusione per identificare i pazienti con tessuto cerebrale salvabile dopo ictus ischemico sembra essere la chiave per estendere la finestra per la trombolisi fino a 9 ore. Lo dimostrano i risultati dello studio EXTEND, pubblicati sul "New England Journal of Medicine".

L'uso dell'imaging di perfusione per identificare i pazienti con tessuto cerebrale salvabile dopo ictus ischemico sembra essere la chiave per estendere la finestra per la trombolisi fino a 9 ore. Lo dimostrano i risultati dello studio EXTEND, pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.

La ricerca mostra infatti che un numero maggiore di pazienti presentati tra 4,5 e 9 ore e trattati con tPA (alteplase) dopo tale esame ha raggiunto un punteggio di 0 o 1 sulla scala di Rankin modificata (indicando, rispettivamente, deficit assenti o minimi) rispetto al gruppo placebo.

I risultati erano stati presentati per la prima volta all'International Stroke Conference (ISC) alle Hawaii all'inizio di quest'anno. «Questi risultati aprono la possibilità di trattare molti più pazienti con ictus con trombolisi» sostengono gli autori, guidati da Geoffrey Donnan, del Royal Melbourne Hospital (Australia).

«Il nostro studio è positivo e fornisce prove di livello 1 per il tPA fino a 9 ore (compresi gli ictus al risveglio) in pazienti con immagini adeguate che mostrano che il tessuto cerebrale è recuperabile, anche se probabilmente ha bisogno di essere convalidato» proseguono.

Donnan e colleghi fanno notare che ci sono stati due studi precedenti che si sono focalizzati su un tardivo con un disegno simile - ECASS-4 ed EPITET, e una metanalisi di tutte e tre i trial sta per essere presentata alla riunione dell'European Stroke Organization Conference (ESOC) a Milano. Se quest’ultima fosse positiva, allora potrebbe essere la convalida di cui i ricercatori hanno bisogno.

Identificate con CT o MRI regioni cerebrali ipoperfuse ma recuperabili
Per lo studio, 225 pazienti con ictus ischemico con regioni del cervello ipoperfuse ma recuperabili rilevate su imaging di perfusione automatizzato sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere alteplase o placebo per via endovenosa tra 4,5 e 9 ore dopo l'insorgenza dell'ictus o al risveglio con ictus (se entro 9 ore dal punto medio del sonno).

L'outcome primario (un punteggio di 0 o 1 sulla scala di Rankin modificata a 90 giorni) si è verificato in 40 pazienti (35,4%) nel gruppo alteplase e in 33 pazienti (29,5%) nel gruppo placebo (rapporto di rischio aggiustato [aRR]: 1,44; Intervallo di confidenza al 95% [IC al 95%I]: da 1,01 a 2,06; p = 0,04).

Un’emorragia intracerebrale (ICH) sintomatica si è verificata in 7 pazienti (6,2%) nel gruppo alteplase e in 1 paziente (0,9%) nel gruppo placebo (aRR: 7,22; IC al 95%: da 0,97 a 53,5; p = 0,05). Un dato «in linea con il tasso di ICH visto con tPA in altri studi, con benefici che superano il danno» secondo gli autori.

Un'analisi ordinale secondaria della distribuzione dei punteggi sulla scala di Rankin modificata ha mancato di poco la significatività statistica (odds ratio comune: 1,55; IC al 95%: da 0,96 a 2,49).
Un punteggio alla scala Rankin modificata da 0 a 2 (indicativa di indipendenza funzionale) era però significativa, essendo raggiunto dal 49,6% dei pazienti nel gruppo alteplase e dal 42,9% di quelli nel gruppo placebo (aRR: 1,36; IC al 95%: da 1,06 a 1,76).

Gli autori osservano che lo studio EXTEND è stato interrotto precocemente a causa dei risultati positivi dello studio WAKE-UP che mostrava un beneficio del tPA in pazienti con un ictus di tempo sconosciuto di insorgenza ma identificato dalla risonanza magnetica come di probabile insorgenza entro 4,5 ore.

Tuttavia, sottolineano che la popolazione di pazienti e la selezione di immagini differiscono nei due studi. La gravità clinica dell'ictus era più lieve nello studio WAKE-UP, con un punteggio NIHSS medio di 6 rispetto a 11 dello studio EXTEND.

I vantaggi del nuovo approccio secondo gli autori
In termini di imaging, lo studio WAKE-UP ha utilizzato la risonanza magnetica (MRI) per identificare i pazienti con esordio dell'ictus all'interno della finestra standard di 4,5 ore per la trombolisi, mentre nell’EXTEND, le regioni del cervello ipoperfuse ma recuperabili sono state rilevate mediante tomografia computerizzata (CT) di perfusione o MRI di perfusione-diffusione, e i risultati sono stati elaborati con il programma software automatizzato RAPID.

Donnan e colleghi suggeriscono che l'uso dell'imaging di perfusione CT piuttosto che della MRI renderebbe l'approccio EXTEND attuabile per la maggior parte degli ospedali. «I nostri risultati suggeriscono che ogni paziente con ictus ischemico che arriva entro 9 ore dall'insorgenza dell'ictus o dall'ultimo stato di benessere ben conosciuto dovrebbe essere sottoposto a imaging» scrivono, ritenendo che ciò sia fattibile.

«Uno dei principali vantaggi del nostro approccio è che può essere eseguito nei centri di assistenza primaria per ictus: le scansioni CT sono disponibili nella maggior parte dei centri, hanno solo bisogno di un semplice aggiornamento del software per questo scopo» scrivono. «Ciò è molto più agevole per la MRI. Se i medici sentono di aver bisogno di ulteriore esperienza, allora forse possono essere collegati a un programma di telemedicina».

I pregi del trial in un editoriale di commento
«Il successo di questa sperimentazione è attribuibile a un approccio alla selezione del paziente guidato dall’imaging che ha già portato successo alla trombectomia meccanica molte ore dopo l'insorgenza di sintomi di ictus e che si basa sull'osservazione che fino al 50% dei pazienti con occlusione di grandi vasi hanno nuclei di infarto che crescono lentamente, probabilmente a causa del flusso collaterale nella penombra ischemica».

Lo afferma, in un editoriale di commento, Randolph S. Marshall, della Columbia University di New York City. «Dopo il successo con la trombectomia tardiva in pazienti con imaging cerebrale adatto, «i ricercatori dell’EXTEND hanno ipotizzato che non ci sarebbe stato alcun motivo per cui la rivascolarizzazione con un agente farmacologico non potesse produrre lo stesso riperfusione e gli stessi esiti funzionali della rivascolarizzazione meccanica» scrive.

Marshall concorda con Donnan sia sul fatto che questi risultati potrebbero aumentare il numero di pazienti con ictus ischemico trattati con trombolisi, che è attualmente molto basso (6,5% nel 2013 negli Stati Uniti) sia sul concetto secondo cui la maggior parte dei centri per l’ictus potrebbero curare i pazienti molte ore dopo l'insorgenza dei sintomi dell'ictus senza la necessità che sia presente un interventista.

Marshall, infine, avverte che lo studio EXTEND dovrà essere validato e che è giustificata l’effettuazione di ulteriori studi simili ma conclude elogiando un’affermazione contenuta nell’articolo: «Nonostante il lavoro da svolgere, il trial EXTEND ha infranto una barriera importante per il trattamento dell'ictus acuto».

A.Z.

Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, et al. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. N Engl J Med, 2019 May 9;380(19):1795-1803. doi: 10.1056/NEJMoa1813046.
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Marshall RS. Image-Guided Intravenous Alteplase for Stroke - Shattering a Time Window.
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