Ezogabina, un antiepilettico che riduce i sintomi depressivi agendo sui canali del potassio

L'anticonvulsivante ezogabina (nota anche come retigabina) ha ridotto significativamente i sintomi depressivi, l'anedonia e ha aumentato la resilienza allo stress in un piccolo studio in aperto condotto su pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) e i cui risultati sono stati pubblicati online su "Molecular Psychiatry".

L’anticonvulsivante ezogabina (nota anche come retigabina) ha ridotto significativamente i sintomi depressivi, l'anedonia e ha aumentato la resilienza allo stress in un piccolo studio in aperto condotto su pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) e i cui risultati sono stati pubblicati online su “Molecular Psychiatry”.

«I risultati di questo studio sono eccitanti perché non abbiamo avuto un nuovo farmaco per curare la depressione da decenni» osserva l’autore senior James Murrough, direttore del programma disturbi d’umore e ansia presso la Icahn School of Medicine at Monte Sinai a New York.

«La maggior parte degli antidepressivi sono nella stessa classe di farmaci e funzionano aumentando la serotonina. La nostra ricerca suggerisce un diverso bersaglio molecolare che funziona attraverso altri meccanismi cerebrali e potrebbe essere utile per i pazienti», aggiunge Murrough.

Un nuovo target per lo sviluppo di farmaci?
L'ezogabina apre il canale del potassio KCNQ-selettivo ed è un farmaco primo nella sua classe, approvato dalla Food and Drug Administration come trattamento aggiuntivo per le crisi a insorgenza parziale.

Attivando (o aprendo) canali di ioni potassio transmembrana KCNQ (gene che codifica per la famiglia dei canali del potassio), si pensa che l'ezogabina riduca l'eccitabilità cerebrale probabilmente portando al suo effetto anticonvulsivante.

«Questo canale KCNQ non è ben noto alla psichiatria e i farmaci che influenzano questo canale potrebbero essere la prossima via verso la scoperta di farmaci in questa disciplina» prosegue Murrough. «Questo è un target conosciuto in neurologia perché si sa che riduce le scariche delle cellule, ed è quindi un antiepilettico, ma non c'è mai stato alcuno studio per vedere se potesse influenzare un disturbo dell'umore».

In precedenti studi su topi, il team del Mount Sinai ha scoperto che l'ezogabina aveva significativi effetti antidepressivi, espressi negli animali come maggiori interazioni sociali e preferenze per ricompense naturali.

Studiati i circuiti della ricompensa mediante RM funzionale
In questo studio in aperto, i ricercatori hanno testato gli effetti dell'ezogabina sul circuito della ricompensa usando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e sui sintomi clinici della depressione in 18 senza terapie farmacologiche in corso con MDD che avevano avuto un episodio depressivo maggiore. I pazienti hanno ricevuto fino a 900 mg/die di ezogabina per via orale per 10 settimane.

Il trattamento con ezogabina è risultato associato a una riduzione significativa dei sintomi depressivi dalla settimana 0 di pretrattamento alla settimana 10 di post-trattamento (variazione media del punteggio della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MRSRS] di -13,7; P <0,001) e durante lo studio in funzione del tempo.

I confronti a coppie hanno mostrato un miglioramento significativo dalla settimana 3 in poi. Complessivamente, dopo 10 settimane di trattamento, i pazienti hanno mostrato una riduzione del 45% del punteggio MADRS rispetto al basale.

Il punteggio del Quick Inventory of Depressive-Symptomatology-Self Report (QIDS-SR) era significativamente ridotto alla fine dello studio rispetto al basale (variazione media -5,72; P <0,001).

Otto (44%) pazienti hanno soddisfatto i criteri di risposta e cinque (28%) hanno soddisfatto i criteri di remissione. Undici (61%) pazienti sono stati giudicati come "migliorati" o "molto migliorati" sulla scala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I).

Il trattamento con ezogabina ha portato anche a un miglioramento significativo dell'anedonia (variazione del punteggio di Snaith-Hamilton Pleasure Scale [SHAPS] -6,1; P <0,001) e della resilienza sulla scala di resilienza di Connor-Davidson (variazione media 8,2; P <0,01).

Le modificazione dell’umore verificate all’imaging cerebrale
Il miglioramento della depressione e dell'anedonia era significativamente associato a una diminuzione della connettività funzionale tra caudato ventrale e cluster all'interno della corteccia del cingolo centrale e della corteccia del cingolo posteriore.

Un sottogruppo di pazienti testati con un compito di ricompensa probabilistica computerizzata ha mostrato un maggiore apprendimento della ricompensa dopo il trattamento.

L'evento avverso più comune è stato capogiro, che si è verificato in otto pazienti. Eventi avversi meno frequenti sono stati confusione e mal di testa che sono stati riportati rispettivamente in tre e due pazienti. Nessuno ha interrotto l'ezogabina a causa di effetti collaterali e non si sono verificati eventi avversi gravi nel corso dello studio.

«Questo tipo di studio è importante in psichiatria, in cui stiamo cercando di andare oltre il semplice questionario con carta e matita per determinare l'effetto di un farmaco sull'umore e in realtà stabilire cosa sta succedendo nel cervello» spiega Murrough.

«Lo studio è stato positivo nel senso che i pazienti, in media, hanno mostrato una riduzione relativamente significativa della loro depressione e abbiamo ulteriormente dimostrato che il farmaco colpisce lo striato ventrale, che è importante per le emozioni umane, la ricompensa e la depressione» aggiunge.

Sulla base dei promettenti risultati di questo piccolo studio pilota, il team del Mount Sinai sta attualmente conducendo uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo di ezogabina in pazienti con depressione per determinarne ulteriormente l'efficacia nel trattamento della depressione. Il trial, che è finanziato dal National Institute of Mental Health (NIMH), dovrebbe essere completato nel prossimo anno.

«Comprendere il meccanismo d'azione della ezogabina nel cervello umano potrebbe portare a ulteriori nuovi trattamenti della depressione incentrati sulla promozione di meccanismi biologici attivi di resilienza, piuttosto che invertendo i cambiamenti patologici associati alla sindrome, metodo che ha dominato gli sforzi di scoperta di farmaci antidepressivi fino a oggi» scrivono.

Le strategie di miglioramento o di antidepressione attiva possono aprire nuove strade alla scoperta di nuovi farmaci per i disturbi dell'umore» concludono gli autori.

G.O.
Tan A, Costi S, Morris LS, et al. Effects of the KCNQ channel opener ezogabine on functional connectivity of the ventral striatum and clinical symptoms in patients with major depressive disorder. Mol Psychiatry, 2018 Nov 1. doi: 10.1038/s41380-018-0283-2. [Epub ahead of print]
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