Farmaco neuroprotettivo senza aumento di rischio emorragico nei pazienti con ictus sottoposti a trombectomia

Un farmaco che Ŕ stato sviluppato per essere neuroprotettivo pur non aumentando il rischio di sanguinamento Ŕ sicuro alla massima dose testata e non aumenta il tasso di emorragia nei pazienti con ictus. Lo suggeriscono i risultati di un nuovo studio, denominato RHAPSODY, presentati a Los Angeles, durante l'International Stroke Conference (ISC) 2018.

Un farmaco che è stato sviluppato per essere neuroprotettivo pur non aumentando il rischio di sanguinamento è sicuro alla massima dose testata e non aumenta il tasso di emorragia nei pazienti con ictus. Lo suggeriscono i risultati di un nuovo studio, denominato RHAPSODY, presentati a Los Angeles, durante l’International Stroke Conference (ISC) 2018.

Precedenti studi condotti con altri agenti neuroprotettivi nel contesto dell'ictus sono falliti, ma questo nuovo trial potrebbe essere diverso in quanto è il primo a valutare un tale tipo di agente nell’ambito della trombectomia, per cui a essere bersaglio del farmaco in questo caso è il tessuto a rischio.

Sebbene i risultati relativi all'emorragia non abbiano raggiunto la significatività, sono comunque «interessanti» e «in linea con la nostra previsione» ha detto l'autore principale dello studio, Patrick Lyden, Direttore del Dipartimento di Neurologia del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles «e supportano l'ipotesi che il farmaco non sia pericoloso come anticoagulante».

La molecola in esame è una variante ricombinante del recettore attivato dalla proteasi (PAR) della proteina C attivata (APC). È stato creato per conservare la capacità di proteggere le cellule cerebrali - per esempio, i neuroni, le cellule epiteliali, la glia - ma anche per stabilizzare la barriera emato-encefalica e avere un effetto meno anticoagulante.

Per l’autore principale, ora si chiude l’era delle “pallottole magiche”
Lyden ha spiegato che questo agente ha diverse qualità uniche, una delle quali è che sembra funzionare anche se somministrato relativamente tardi dopo un ictus. «La maggior parte dei nostri composti che hanno fallito funzionavano solo quando venivano somministrati immediatamente. Con questo ci sono di fatto alcune prove in modello murino che funziona fino a 24 ore».

Inoltre, la maggior parte degli agenti neuroprotettivi precedentemente testati funzionavano mediante un singolo meccanismo, ha aggiunto Lyden. «Erano come ‘pallottole magiche’ che tentavano di colpire un singolo step in una cascata di eventi ischemici molto complicata». Invece la molecola attualmente in fase di test, ha proseguito, una volta che si è legata al PAR, attiva diverse vie pro-sopravvivenza nella cellula volte a salvare la cellula stessa dall'insulto ischemico.

Scopo del RHAPSODY: trovare la dose sicura del farmaco
Il nuovo studio multicentrico, controllato con placebo e in doppio cieco, è stato disegnato per trovare una dose sicura del farmaco - chiamato 3K3A-APC - che potrebbe essere utilizzata nei pazienti con ictus in cui il rischio di sanguinamento rappresenta una seria preoccupazione.

Lo studio ha randomizzato 44 pazienti con ictus ischemico acuto a ricevere un placebo e 66 a ricevere 3K3A-APC. Le caratteristiche demografiche erano tipiche di una popolazione con ictus. Per esempio, il punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale era di 14 sia nel gruppo trattato che in quello placebo.

In aggiunta al placebo o al farmaco di trattamento, i pazienti hanno ricevuto anche solo l'attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) per via endovenosa (circa la metà di ciascun gruppo), la sola trombectomia meccanica (5%) o entrambi gli interventi (poco più del 40%). Il protocollo prevedeva quattro dosi del farmaco: 120 mcg/kg, 240 mcg/kg, 360 mcg/kg e 540 mcg/kg - dati in cinque boli distribuiti su 5 ore.

In quasi tutti i pazienti sottoposti a trombectomia, il 3K3A-APC è stato somministrato in anticipo. In coloro che ricevevano tPA, ai medici curanti veniva chiesto di aspettare 30 minuti prima di iniziare la prima dose di 3K3A-APC. «La ragione è che c'è una preoccupazione residua relativa alla sicurezza», dato che il farmaco è un anticoagulante, come ha spiegato Lyden.

Lo scopo principale dello studio era quello di trovare la massima dose sicura senza una tossicità dose-limitante (DLT) superiore al 10%. Si sono avuti sette DLT (4 nel gruppo placebo e 3 nel gruppo di trattamento). I ricercatori hanno determinato che 540 mcg/kg era la dose massima tollerata, con un tasso stimato di DLT di circa il 7%.

Quando i ricercatori hanno esaminato il tasso di emorragia al 30° giorno, il 67,4% dei pazienti trattati con 3K3A-APC presentava qualche evidenza di emorragia rispetto all'86,5% di quelli che assumevano il placebo (p = 0,05). Il volume totale di sangue nel cervello era di 0,8 mL nel gruppo di trattamento e di 2,1 mL nel gruppo placebo (P = 0,07).

Che il farmaco non abbia peggiorato il sanguinamento è una scoperta importante. «Somministrare un anticoagulante insieme al tPA è considerato pericoloso» ha specificato Lyden. «Dovevamo dimostrare che non stavamo peggiorando le cose e abbiamo verificato che» sotto questo profilo «non ci sono dubbi».

Oltre a quelli relativi alla sicurezza, i ricercatori hanno raccolto dati di farmacocinetica, ma questi risultati non sono stati ancora presentati. Sebbene i ricercatori abbiano anche raccolto i punteggi mRS (modified Rankin Scale) a 90 giorni, tale analisi esplorativa è «ancora in corso», è stato spiegato.

Studi futuri con 3K3A-APC richiederanno che tutti i pazienti siano sottoposti a trombectomia. Un trial di fase 2b è in programma per confermare i risultati attuali, ha annunciato infine Lyden.

C’è chi dice no
Una certo scetticismo è stata manifestato da Larry B. Goldstein, condirettore del Kentucky Neuroscience Institute dell’Università del Kentucky, a Lexington, il quale ha sottolineato come questo tipo di strada sia stata già percorsa senza successo.

Questo nuovo studio, ha aggiunto, rappresenta un progresso significativo in quanto ad almeno alcuni dei pazienti i coaguli sono stati rimossi mediante trombectomia. «Questo solo aspetto è importante e può cambiare l'intera questione» ha commentato.

Uno dei maggiori problemi di molti dei precedenti studi sulla neuroprotezione consisteva nel fatto che «non eravamo nemmeno sicuri che il farmaco che stavamo somministrando, e che pensavamo fosse neuroprotettivo, stesse effettivamente raggiungendo il tessuto» motivo di preoccupazione, ha chiarito Goldstein.

Per cui, ha sostenuto, «quei farmaci che prima abbiamo abbandonato potrebbero effettivamente aver funzionato se fossimo riusciti a portarli sul tessuto che era a rischio».

A.Z.

International Stroke Conference (ISC) 2018. Late breaking abstract 18. Presented January 26, 2018.