Glatiramer acetato, farmaco di uso consolidato ma sul quale la ricerca clinica non si ferma mai

Al di lÓ delle nuove terapie che si stanno sperimentando per contrastare la sclerosi multipla (SM), un farmaco di uso consolidato come glatiramer acetato (GA) rimane tuttora valido e attuale.

Al di là delle nuove terapie che si stanno sperimentando per contrastare la sclerosi multipla (SM), un farmaco di uso consolidato come glatiramer acetato (GA) rimane tuttora valido e attuale.

Lo testimoniano 3 relazioni presentate all’ECTRIMS su aspetti diversi ma tutti importanti:
1) dati di efficacia, tollerabilità e qualità di vita real-life del farmaco,
2) una ricerca clinica sull’esposizione alla molecola in gravidanza,
3) uno studio farmacogenetico mirato alla predizione della responsività al trattamento.

Valutazione di efficacia, tollerabilità ed effetti sulla qualità di vita in uno studio real-life
La prima ricerca (1), condotta presso l’Univeristà di Dresda (Germania) e denominato “COPAXONE® Active Registry”, è uno studio osservazionale con l’obiettivo di documentare e confermare la ben nota efficacia e tollerabilità di GA ricavata da trial clinici su ampia scala, in condizioni di vita reale e di terapia routinaria. La convinzione degli autori era che i reperti empirici di questo registro potessero contribuire a un migliore supporto ai pazienti affetti da SM.

Erano liberi di partecipare allo studio tutti i neurologi specializzati nel trattamento della SM operanti in dipartimenti clinici ambulatoriali, i quali potevano inserire nel registro pazienti considerati eleggibili al trattamento con GA.  Questi ultimi sono stati valutati al momento dell’inclusione e dopo 6 e 12 mesi di trattamento.

Le valutazioni hanno incluso molteplici parametri: le recidive, le scansioni di risonanza magnetica (RM), l’EDSS (Expanded Disability Status Scale), la FSMC (Fatigue Scale for Motor and Cognition), l’ADS (General Depression Scale), la FAMS (Functional Assessment of Multiple Sclerosis), l’MSFC (Multiple Sclerosis Function Score), la valutazione globale della tollerabilità del trattamento e la raccolta dei dati di sicurezza e tollerabilità.

Durante il periodo di studio il tasso annualizzato di recidive è diminuito da 0,75 ± 0,57 a 0,30 ± 1,1 (p<0,0001). Nei pazienti de novo lo stesso parametro è sceso da 0,70 ± 0,47 al basale a 0,27 ± 1,09 (p<0,0001) dopo 12 mesi. In chi aveva effettuato uno “switch”, si è passati da 0,84 ± 0,64 a 0,31 ± 0,87 (p<0,0001). Riguarda alle scansioni RM, 29 pazienti su 56 che avevano mostrato segni iniziali di progressione e attività di malattia sono passati a una condizione “stabile” al follow-up.

Il valore medio EDSS è rimasto immutato e l’87,73% dei pazienti non ha evidenziato progressione di malattia. Risultati simili sono stati rilevati nei sottogruppi de novo e tra gli switchers. Anche il punteggio medio totale della FSMC è rimasta sostanzialmente stabile, rilevando una “fatica moderata”. In ogni caso, i pazienti switchers su questa scala hanno mostrato più frequentemente (47,7%) miglioramenti rispetto ai pazienti de novo (40,5%).

La qualità di vita, misurata mediante FAMS, è migliorata nel 48,7% dei pazienti, soprattutto negli switchers (53,7%). Anche lo stato di salute dei partecipanti, misurato dall’MSFC, è migliorato da 0,28 ± 0,66 to 0,39 ± 0,72 (p<0,0001). Quanto alla tollerabilità di GA è stata classificata come “molto buona” o “buona” in >87% dei pazienti. Eventi avversi sono stati riferiti dal 14% dei partecipanti, principalmente come reazioni al sito di iniezione.

«Il trattamento con GA ha portato a una riduzione del tasso annualizzato di recidive nei pazienti de novo e negli switchers e ha migliorato lo stato di salute e uno stato di grave depressione. Circa altri aspetti del quadro clinico, si è osservata una stabilizzazione, ovvero una prevenzione della progressione di malattia» concludono i ricercatori.

Esposizione involontaria della madre al farmaco in gravidanza: evidenze rassicuranti
Un secondo studio tocca un argomento di estrema importanza: la possibilità che l’esposizione a GA prima o durante la gravidanza in donne affette da SM recidivante-remittente (RRSM) possa nuocere al nascituro. In questo caso, la ricerca è stata favorita dall’ampio database che lo stesso produttore del farmaco detiene.

Gli autori ritengono utili alcune premesse. Normalmente nelle donne che intendono avere un figlio o rimangono gravide inaspettatamente il GA, come le altre terapie modificanti la malattia (DMTs), viene sospeso. In ogni caso, quando si verifica un uso di GA durante la gravidanza, ciò avviene di norma al di fuori di trial clinici randomizzati controllati.  Il database Teva di farmacovigilanza su GA comprende dati relativi a oltre 8.000 gravidanze raccolti nel corso di 20 anni, provenienti da trial clinici, rapporti spontanei, casi di letteratura e dati dai PSPs (Patient Support Programs).

In carenza di studi su campioni ampi in materia, lo scopo di questi studio (2) è stato appunto quello di valutare il possibile impatto dell’esposizione a GA durante la gravidanza sulla perdita di gravidanza (intese come aborti spontanei o come nati morti/more intrauterina/morti fetali). Inizialmente è stata fatta la raccolta dei dati dal Teva’s global pharmacovigilance database sulla base di vari criteri (definizione della tipologia dei casi, caratterizzazione degli esiti delle gravidanze, selezione di fonti esterne di confronto [Danish Medical Birth, Danish National Hospital Registries, US Centers for Diseases Control and Prevention [CDC]).

Dopo l’elaborazione è risultato che solo lo 0,9% delle esposizioni è avvenuto durante ricerche cliniche, mentre l’88,3% dei casi erano casi “sollecitati” (ovvero casi di gravidanza in fase di post-marketing in cui lo staff ha contattato proattivamente le pazienti per informarsi sul loro stato di salute): ciò ha ridotto il rischio di “underreporting”. Dei dati disponibili, circa il 38% erano retrospettivi (più soggetti a bias) e 62% prospettici: su questi si è concentrata l’analisi da cui è emerso che su 2.061 gravidanze analizzabili, l’85% è risultata in un nato vivo; delle rimanenti l’11% ha portato a una perdita di gravidanza e un 3% a terminazione elettiva della gestazione.

Quando messi a confronto con i dati dei CDC, le gravidanze delle donne che avevano ricevuto GA mentre erano gravide non hanno mostrato maggiore probabilità di portare a una perdita di gravidanza (17% e 11%, rispettivamente). La maggior parte dei casi di perdita di gravidanza è occorsa nelle prime fasi della gestazione, in cui tale evento è relativamente alto per varie ragioni.

Inoltre è noto che una perdita spontanea di gravidanza aumenta gradualmente a partire dall’età di 30 anni e in modo particolarmente significativo a 40 anni, a causa del naturale aumento del numero di ovociti con anomalie cromosomiche che possono impedire l’impianto o determinare aborto precoce. Lo stesso trend è stato visto in caso di gravidanze esposte a GA ed è probabilmente attribuibile alle medesime ragioni più che all’esposizione del farmaco. Infine, i tassi di aborto spontaneo e nati morti nelle gravidanze esposte a GA sono risultate simili a quelle identificate in donne sane nei Danish National Registries.

In conclusione, sostengono gli autori:
1) allo stato dell’arte, questa relazione si riferisce al più ampio campione mai pubblicato relativo all’uso di un DMT per SM in corso di gravidanza;
2) sebbene i DMTs non siano raccomandati per l’uso in gravidanza (e in alcuni Paesi siano controindicati) non è infrequente nelle donne trattate con GA di verificare che siano state esposte al farmaco prima della gravidanza o perfino durante la gestazione;
3) in questo studio, fatto un confronto con tassi di riferimento, non vi è stato alcun aumento di perdite di gravidanza tra le donne trattate con GA;
4) non si è rilevato alcun incremento di perdite di gravidanza quando i dati sono stati confrontati secondo differenti periodi gestazionali o in base a diversi gruppi di età delle madri.

Un potenziale meccanismo predittivo di responsività su base farmacogenomica
Un team di studiosi statunitensi, canadesi e tedeschi ha affrontato la questione del diverso grado di responsività al trattamento con GA, fenomeno che peraltro avviene con qualsiasi tipo di farmaco. Studi precedenti avevano già evidenziato il coinvolgimento di geni, quale l’HLA-DRB*1501, nel meccanismo d’azione (MoA) di GA. L’attuale ricerca (3) si è posta l’obiettivo di identificare e valutare in modo indipendente una firma genetica di polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) associati alla risposta a GA basata sulla riduzione delle recidive a seguito del trattamento.

Un’analisi di associazione SNP per SNP è stata condotta su dati genoma-wide relativi a forti o deboli responders a GA nelle coorti FORTE DB e GALA DB. In entrambe le coorti sono stati identificati e associati alla risposta 11 SNPs in pazienti trattati con GA e non nei pazienti placebo.

Quindi, usando un modello bayesiano che ha permesso di selezionare un sottogruppo degli 11 SNPs identificati che avrebbero potuto predire accuratamente la risposta, è stata riconosciuta una firma di 4 SNPs per la risposta a GA (e non a placebo). Tale firma comprende SNPs nelle regioni dei geni HLA-DQB2/DOB, MBP, UVRAG e ZAK(CDCA7), ognuna delle quali è apparsa legata sia agli effetti immunomodulatori di GA sia al processo patologico sottostante la SM.

I pazienti con RRSM positivi alla firma SNPs hanno dimostrato risposte superiori rispetto ai pazienti con firma negativa in molteplici endpoints clinici, compresi il tasso di recidiva, il tempo alla prima recidiva e parametri RM, così come nella definizione aggregata di NEDA4, a supporto di una potenziale utilità clinica della firma genetica.

Va sottolineato però – precisano gli autori - che la performance della firma è maggiormente pronunciata in un sottogruppo di pazienti (circa il 10%), corrispondenti al confronto dei due quintili estremi di probabilità predittiva del modello 4-SNP – in linea con la natura complessa e multifattoriale del MoA di GA.

1] Faude U, Fendji D, Ziemssen T. COPAXONE® Active Registry - Documentation of efficacy, tolerability and quality of life in outpatients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) treated with glatiramer acetate. ECTRIMS 2016, London. Poster P2.1218
2] Neudorfer O, Baruch P, Pery S, et al. Effect of Exposure to Branded Glatiramer Acetate during Pregnancy on Rates of Pregnancy Loss. ECTRIMS 2016, London. Poster P2.1226
3] Ross C, Towfic F, J. Shankar J, et al. Association of a multi-SNP signature with response to COPAXONE® (glatiramer acetate) in a subset of patients and in multiple RRMS patient cohorts. ECTRIMS 2016, London. Poster EP1421