Ictus ischemico acuto, dal trial EXTEND le prove di benefici dal tPA a distanza di 9 ore dall'insorgenza

Estendere la finestra temporale per la terapia trombolitica a 9 ore in pazienti colpiti da ictus ischemico selezionati utilizzando l'imaging di perfusione basato sulla tomografia computerizzata automatizzata (CT) pu˛ risultare in eccellenti outcome funzionali. ╚ quanto suggeriscono i risultati finali di un nuovo studio, denominato, EXTEND (EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits), presentati a Honolulu (Hawai, USA), nel corso dell'International Stroke Conference (ISC) 2019.

Estendere la finestra temporale per la terapia trombolitica a 9 ore in pazienti colpiti da ictus ischemico selezionati utilizzando l’imaging di perfusione basato sulla tomografia computerizzata automatizzata (CT) può risultare in eccellenti outcome funzionali. È quanto suggeriscono i risultati finali di un nuovo studio, denominato, EXTEND (EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits), presentati a Honolulu (Hawai, USA), nel corso dell’International Stroke Conference (ISC) 2019.

Lo studio conferma che, per la terapia di riperfusione, si dovrebbe passare alla selezione basata sul tessuto piuttosto che basare la selezione sul tempo. I nuovi risultati che dimostrano la validità dell'imaging di perfusione con CT per la selezione dei pazienti corrispondono a quelli di uno studio riportato lo scorso anno da ricercatori europei, affermano gli autori della presente ricerca, guidati Henry Ma, della Monash University di Melbourne (Australia).

Ma e colleghi fanno riferimento allo studio WAKE-UP. Quest’ultimo aveva dimostrato che l’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) è sicuro ed efficace nei pazienti con ictus al risveglio che si erano verificati più di 4,5 ore prima del trattamento. Quello studio, però, utilizzava l’imaging con risonanza magnetica (RM), e non la perfusione CT, per la selezione del paziente. In molti centri per l’ictus, l'imaging di perfusione TC è molto più disponibile della RM, fanno notare gli autori.

L'attuale linea guida per la trombolisi nell'ictus ischemico acuto è la somministrazione di tPA entro 4,5 ore dall'insorgenza dell'ictus, ma studi avanzati di neuroimaging suggeriscono che la penombra ischemica può esistere fino a 24 ore e che il recupero del tessuto può portare a un miglioramento dell'outcome clinico, ha detto Henry Ma durante la sua presentazione all’ISC 2019.

Impiegato il software RAPID per l’elaborazione automatica dell’imaging di perfusione
L’EXTEND è uno studio di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, in cui i pazienti sono stati randomizzati a ricevere tPA per via endovenosa (IV) a 0,9 mg/kg o al placebo. I ricercatori hanno stratificato i pazienti in 3 gruppi in base al tempo di randomizzazione dopo l'ictus: da 4,5 a 6 ore; da più di 6 a 9 ore; ictus “al risveglio” (wake-up stroke), dove il tempo preciso dell’ictus è sconosciuto.

Un elemento importante dello studio è stato l'uso dell’imaging di perfusione CT o RM e il software RAPID per l'elaborazione automatica delle immagini, ha affermato Ma. Questo software interpreta le immagini e indica se un paziente ha un piccolo nucleo infartuale e una vasta area di cervello recuperabile.

Tale informazione poteva essere utilizzata per decidere se uno specifico paziente avrebbe potuto trarre beneficio dalla trombolisi. Henry Ma non ha riportato quanti pazienti sono stati sottoposti a imaging con CT e quanti a RM ma ha lasciato intendere che la CT è stata utilizzata nella maggior parte dei casi.

I criteri di ‘mismatch’ di penombra usati nello studio sono stati i seguenti: un rapporto tra ipoperfusione e volume del nucleo (core) infartuale di oltre 1,2; una differenza assoluta tra lesione di perfusione e nucleo infartuale superiore a 10 ml; e una lesione del nucleo ischemico inferiore o uguale a 70 ml.

Lo studio, fanno notare i ricercatori, è stato interrotto nel giugno scorso - dopo che 225 pazienti sui 310 pazienti pianificati erano stati reclutati - in seguito alla pubblicazione del trial WAKE-UP, su raccomandazione del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza.
Dei pazienti arruolati entro quella data, 112 avevano ricevuto placebo e 113 la trombolisi.

L'outcome primario era il punteggio alla scala di Rankin modificata (mRS) da 0 a 1a 90 giorni. Nell'analisi intention to treat (ITT), ciò si è verificato nel 35% nel gruppo tPA e nel 29% nel gruppo placebo. Il rischio relativo (RR), aggiustato per il punteggio del National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) all’ammissione e per l’età, era di 1,44 (intervallo di confidenza al 95% [CI] 1,01-2,06; p = 0,04).

Henry Ma ha riportato nuovi risultati di un'analisi per protocollo che ha incluso 99 pazienti con tPA e 105 pazienti con placebo; alcuni pazienti sono stati esclusi per non aver soddisfatto i criteri di imaging e per altri motivi, ha specificato il primo autore. I pazienti trattati con tPA tendevano a essere più anziani (74 vs 71 anni) e ad avere un punteggio NIHSS leggermente più alto (media: 12 vs 11).

In questa analisi per protocollo, la maggior parte dei pazienti (65%) cadeva nella categoria ictus al risveglio, seguita dal 25% del gruppo da 6 a 9 ore e dal 10% del gruppo da 4,5 a 6 ore. L'imaging al basale ha mostrato che il volume mediano del nucleo ischemico per il gruppo tPA era di 4,45 ml contro i 6,33 ml per il gruppo placebo. La lesione mediana di perfusione era di 74,24 ml nel gruppo tPA e di 79 ml nel gruppo placebo.

Nessun ricorso alla trombectomia
È importante sottolineare che il 70% dei pazienti del gruppo tPA e il 72% dei pazienti del gruppo placebo aveva una grande occlusione vasale, che poteva essere soggetta alla trombectomia. Henry Ma ha rilevato, tuttavia, che nessuno dei pazienti EXTEND ha ricevuto trombectomia.

I risultati per l'endpoint primario di mRS 0-1 erano simili nell'analisi per protocollo come nell'analisi ITT (37% nel gruppo tPA vs 29% nel gruppo placebo). Il rischio relativo (RR) aggiustato era 1,45; IC al 95% 1,01 – 2,10 (P = 0,045). Un outcome secondario era l’mRS di 0-2 a 90 giorni. In questo caso, nell'analisi per protocollo, il 51% del gruppo tPA ha raggiunto tale risultato rispetto al 43% del gruppo placebo (P = 0,049).

Per altri outcomes nell'analisi per protocollo, inclusa la ricanalizzazione e il miglioramento neurologico precoce (riduzione NIHSS di 8 punti o più, o punteggio NIHSS di 0-1 a 24 ore), i risultati del gruppo tPA erano significativamente migliori rispetto a quelli del gruppo placebo. Per quanto riguarda i risultati di sicurezza nell'analisi per protocollo, il tasso di mortalità a 90 giorni era del 9,5% nel placebo e dell'11,1% nei soggetti con TPA (P = 0,77).

Un'emorragia intracranica sintomatica a 36 ore si è verificata nell'1% del placebo e nel 6% dei pazienti con tPA, con un RR aggiustato di 6,9 (P = 0,066). «Questo è in linea con altri studi di terapia trombolitica, ma non è stato associato a un aumento della mortalità, e non ha negato i risultati positivi di un miglior tasso di esito funzionale» ha detto Henry Ma.

EXTEND «è il primo trial di trombolisi positivo in un intervallo di tempo prolungato che utilizza un imaging automatizzato per la valutazione della penombra ischemica» ha osservato Ma. Va ricordato che l'imaging CT di perfusione e l'elaborazione automatica delle immagini sono stati in realtà già utilizzati per selezionare però pazienti con ictus per trombectomia meccanica in un intervallo di tempo prolungato in due precedenti trial, il DAWN e il DEFUSE 3.

Altri aspetti di particolare novità dello studio EXTEND – è stato evidenziato – sono il fatto che la maggior parte dei casi nello studio erano "ictus al risveglio", che molto spesso non vengono sottoposti al trattamento trombolitico perché il momento dell'inizio dell'ictus è sconosciuto. Inoltre, l’uso di imaging avanzato per selezionare i pazienti con maggiori probabilità di risposta è una novità per la trombolisi IV. Un potenziale problema è come rendere disponibile il software di elaborazione automatica dell'imaging al di fuori dei grandi centri.

G.O.

International Stroke Conference (ISC) 2019: Abstract LB21.