Sono stati pubblicati online su “Lancet Neurology” i risultati dello studio di fase 3 “NOR-TEST” – condotto in 13 centri norvegesi - sulla gestione dell’ictus ischemico acuto. Tenecteplase non è risultato superiore ad alteplase come trombolitico ma ha mostrato un profilo di sicurezza simile. La maggior parte dei pazienti arruolati in questo trial presentava un ictus di grado lieve. Si rendono pertanto necessarie ulteriori prove per stabilire la sicurezza e l'efficacia di tenecteplase in pazienti affetti da ictus grave e per verificare se non sia inferiore ad alteplase.

«Tenecteplase, rispetto ad alteplase, è un più recente agente trombolitico con alcuni vantaggi farmacologici» ricordano gli autori, coordinati da Nicola Logallo, del Centro per le Malattie Neurovascolari dell’Ospedale Universitario ‘Haukeland’ di Bergen (Norvegia).

«Studi precedenti di fase 2 condotti con tenecteplase nell’ictus ischemico acuto hanno evidenziato risultati promettenti» proseguono. Pertanto «abbiamo cercato di studiare la sicurezza e l'efficacia di tenecteplase rispetto ad alteplase in pazienti affetti da ictus acuto che erano idonei alla trombolisi endovenosa».

I metodi del trial NOR-TEST
Questo studio di superiorità randomizzato, in aperto, con endpoint ciechi, è stata condotto in 13 stroke units in Norvegia. «Abbiamo incluso adulti con sospetto ictus ischemico acuto che erano eleggibili per la trombolisi e ammessi in ospedale entro 4-5 ore dall’insorgenza dei sintomi o entro 4-5 ore dal risveglio con sintomi o ancora che erano eligibili a una terapia ponte prima della trombectomia» spiegano gli autori.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (in proporzione 1: 1) a ricevere tenecteplase per via endovenosa 0,4 mg/kg (fino a un massimo di 40 mg) o alteplase 0,9 mg/kg (fino a un massimo di 90 mg), tramite un piano di randomizzazione a blocchi stratificato dal centro di inclusione. «I pazienti» specificano Logallo e colleghi «non sono stati informati dell'allocazione del trattamento. Per quanto riguarda i medici, quelli addetti al trattamento erano a conoscenza dell'assegnazione del trattamento ma non quelli che dovevano valutare gli endpoint primari e secondari».

L'outcome primario era un eccellente esito funzionale definito come punteggio di 0-1 alla Rankin Scale modificata (mRS) a 3 mesi. L'analisi primaria è stata un'analisi intention-to-treat non corretta e non stratificata, con l'ultima osservazione portata avanti per imputazione di dati mancanti.

Una condizione di sostanziale parità tra le due molecole
Tra il 1° settembre 2012 e il 30 settembre 2016, 1.107 pazienti hanno soddisfatto i criteri di inclusione mentre 7 pazienti sono stati esclusi in quanto il consenso informato è stato ritirato o è stata riesaminata l'ammissibilità al trattamento trombolitico. I 1.100 pazienti inclusi nel trial sono stati assegnati casualmente ai gruppi tenecteplase (n = 549) o alteplase (n = 551). L'età mediana dei partecipanti è stata di 77 anni (IQR. 64-79) e lo score alla Median National Institute of Health Stroke Scale è stata di 4 punti al basale (IQR 2-8).

Una diagnosi finale diversa da ictus ischemico o attacco ischemico transitorio è stata riscontrata in 99 (18%) pazienti nel gruppo tenecteplase e in 91 (17%) nel gruppo alteplase. L'outcome primario è stato ottenuto da 354 (64%) pazienti nel gruppo tenecteplase e in 345 (63%) nel gruppo alteplase (odds ratio: 1,08; 95% CI 0 84-1 38, p = 0 52).

Entro 3 mesi, erano deceduti 29 (5%) pazienti nel gruppo tenecteplase rispetto a 26 (5%) del gruppo alteplase. La frequenza di eventi avversi gravi è stata simile tra i gruppi (145 [26%] nel gruppo tenecteplase vs 141 [26%] nel gruppo alteplase; p = 0 74).

Positive le nuove conoscenze sulla sicurezza del trombolitico più recente
Anche se condotto interamente in Norvegia, «il nostro studio fornisce risultati che sono generalizzabili a una considerevole percentuale di pazienti con ictus ischemico, anche se per lo più con sintomi lievi» commentano i ricercatori.

«Anche se tenecteplase non si è dimostrato superiore ad alteplase, il nostro studio aggiunge importanti prove relative alla sicurezza» aggiungono. «La dose di tenecteplase utilizzata nel nostro studio (da 0,4 mg/kg fino a un massimo di 40 mg) è stata scartata da ricercatori precedenti a causa di preoccupazioni di sicurezza. Tuttavia, il nostro studio ha dimostrato che tenecteplase 0,4 mg/kg ha un profilo di sicurezza simile a quello di alteplase 0,9 mg/kg».

Precedenti studi – ricordano - hanno dimostrato che tenecteplase era superiore ad alteplase nei pazienti con occlusione intracranica maggiore e con penombra salvabile, mentre nei pazienti non selezionati con imaging di perfusione, tenecteplase era efficace e sicura come alteplase.

«I nostri risultati mostrano che tenecteplase a una dose di 0,4 mg/kg ha un profilo di sicurezza e di efficacia simile ad alteplase in una popolazione ictale prevalentemente composta da pazienti con decadimento neurologico minore e nessuna occlusione intracranica maggiore» osservano Logallo e colleghi.
«Poiché i nostri risultati potrebbero non essere completamente generalizzabili a pazienti con grave compromissione neurologica all'ammissione, gli studi futuri di fase 3 dovrebbero studiare la sicurezza e l'efficacia di tenecteplase nei pazienti affetti da ictus grave».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol, 2017 Aug 2. [Epub ahead of print]
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