Ictus ischemico dei grandi vasi, per la trombolisi qual è la dose migliore di tenecteplase? La più bassa

Neurologia

Una dose trombolitica di 0,25 mg/kg di tenecteplase (TNK) è altrettanto efficace di una dose più alta da 0,4 mg/g nel facilitare la riperfusione dell'arteria bloccata nei pazienti con ictus ischemico dei grandi vasi prima della trombectomia pianificata. Lo suggeriscono i risultati dello studio EXTEND-IA TNK Part 2, presentato a Los Angeles, durante l'International Stroke Conference (ISC) 2020 dell'American Stroke Association (ASA), e pubblicato contemporaneamente online su "JAMA".

Una dose trombolitica di 0,25 mg/kg di tenecteplase (TNK) è altrettanto efficace di una dose più alta da 0,4 mg/g nel facilitare la riperfusione dell'arteria bloccata nei pazienti con ictus ischemico dei grandi vasi prima della trombectomia pianificata. Lo suggeriscono i risultati dello studio EXTEND-IA TNK Part 2, presentato a Los Angeles, durante l’International Stroke Conference (ISC) 2020 dell’American Stroke Association (ASA), e pubblicato contemporaneamente online su “JAMA”.

«Abbiamo scoperto che la dose di 0,4 mg/kg non era migliore di quella da 0,25 mg/kg. Non c'era assolutamente alcuna differenza percettibile: quindi sembra che 0,25 mg / kg sia sufficiente» ha detto lo sperimentatore capo Bruce Campbell, del Dipartimento di Neurologia del Royal Melbourne Hospital (Australia). «Il nostro studio è stato condotto su pazienti con occlusioni di grandi vasi destinati a trombectomia, ma pensiamo che i risultati possano essere estrapolati anche a pazienti con occlusioni più piccole».

Lo studio ha anche mostrato che un quinto dei pazienti trattati con TNK ha manifestato riperfusione prima dell'esecuzione della trombectomia. La percentuale è salita a un terzo tra i pazienti delle aree rurali, i cui tempi di trasporto più lunghi hanno portato a un aumento del tempo tra trombolisi e trombectomia.

«Riteniamo che questi dati siano positivi in quanto stiamo per ottenere la dose ottimale di TNK. Il nostro obiettivo erano i tassi di riperfusione - un buon marcatore biologico solido di beneficio - ma se si desiderasse una differenza nei risultati clinici, ciò richiederebbe una sperimentazione di diverse migliaia di pazienti, che probabilmente non verrà mai eseguita» ha aggiunto Campbell.

I ricercatori rilevano che TNK ha un vantaggio pratico rispetto ad alteplase in quanto viene somministrato come iniezione in bolo, mentre alteplase viene somministrato come bolo seguito da un'infusione di 1 ora.

I quesiti aperti prima dello studio
I risultati del primo studio EXTEND-IA TNK avevano suggerito che TNK 0,25 mg / kg produceva tassi di riperfusione più elevati rispetto all'alteplase. Tuttavia, il più ampio studio NOR-TEST non aveva riscontrato differenze di efficacia o sicurezza tra una dose di 0,4 m/ kg di TNK e alteplase in pazienti con ictus lieve.

L'uso del TNK nell'ictus varia in tutto il mondo. Il farmaco non è autorizzato per l'uso nel trattamento dell’ictus ovunque, cosa che Campbell attribuisce alla mancanza di incentivi per il produttore. Ma molti paesi hanno ora incluso TNK nelle loro linee guida per l'ictus, ha precisato.

«Ciò si è verificato solo di recente negli Stati Uniti, dove ha una raccomandazione 2b, e le raccomandazioni sulla dose sono alquanto confuse, sostenendo quella da 0,25 mg/kg nelle occlusioni di grandi vasi (come è stato usato nel primo studio EXTEND IA) e da 0,4 mg/kg in occlusioni di vasi non grandi (secondo lo studio NOR-TEST).

«Raccomandare una dose più alta per le occlusioni più piccole non ha alcun senso biologico, è solo una traduzione letterale del disegno dei due studi principali» osserva Campbell. «Spero che i nostri risultati attuali aiuteranno a chiarire il problema del dosaggio e che ciò possa al contempo incoraggiare un maggiore uso del TNK».

Dato rassicurante in emergenza se il peso del paziente fosse sovrastimato
Per il presente studio, condotto in Australia e Nuova Zelanda, 300 pazienti che avevano manifestato ictus ischemico dei grandi vasi entro 4,5 ore dall'esordio dei sintomi e che erano programmati per la trombectomia endovascolare sono stati assegnati in modo casuale a ricevere trombolisi in aperto con TNK 0,4 mg/kg o 0,25 mg/kg.

L'outcome primario, ossia la riperfusione di oltre il 50% del territorio ischemico coinvolto prima della trombectomia, si è verificato nel 19,3% di entrambi i gruppi. Non c'era inoltre alcuna differenza in nessuno degli endpoint secondari di esito funzionale o mortalità per tutte le cause tra le due dosi.

«Sebbene non abbiamo riscontrato alcun beneficio aggiuntivo della dose di 0,4 mg/kg rispetto alla dose da 0,25 mg/kg, non abbiamo riscontrato alcun danno aggiuntivo e questo ci dà rassicurazione nella situazione di emergenza se il peso di il paziente è sovrastimato, quindi abbiamo una finestra di sicurezza» ha commentato Campbell.

«Nonostante ci sia stato un aumento numerico non significativo dell'emorragia intracranica nel gruppo 0,4 mg/kg, tali sanguinamenti in eccesso sono stati causati dalla perforazione dei vasi durante la trombectomia: quindi non credo che si possa ritenere responsabile di questo la dose più alta di TNK».

... e facendo un confronto con alteplase?
Facendo notare che lo studio originale EXTEND-IA TNK aveva mostrato tassi di riperfusione più elevati con TNK rispetto ad alteplase e una tendenza verso migliori risultati sulla scala di Rankin modificata (mRS), Campbell ha riferito che un'analisi aggregata dei risultati dello studio attuale con quelli del primo ha confermato tali scoperte.

«Abbiamo riscontrato un raddoppio del tasso di riperfusione con TNK rispetto ad alteplase e l'analisi della variazione di mRS è rimasta positiva» ha affermato. «Riteniamo con fiducia che TNK è valido almeno quanto alteplase e probabilmente migliore, ma sono in corso ulteriori studi a confronto tra i due agenti» ha aggiunto.

Da notare che per i 41 pazienti delle aree rurali nel presente studio, in cui il tempo dalla trombolisi alla trombectomia è stato più lungo (152 minuti contro 41 minuti per i pazienti delle aree urbane), i tassi di riperfusione erano più alti (34% vs 17%), e non c'era differenza nel dosaggio tra i due gruppi.

Riferimento bibliografico:
Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Effect of Intravenous Tenecteplase Dose on Cerebral Reperfusion Before Thrombectomy in Patients With Large Vessel Occlusion Ischemic Stroke: The EXTEND-IA TNK Part 2 Randomized Clinical Trial. JAMA; 2020 Feb 20. doi:10.1001/jama.2020.1511  [Epub ahead of print]
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