Nei pazienti colpiti da ictus ischemico acuto, la somministrazione endovenosa di ciclosporina in combinazione con trombolisi non si dimostra generalmente efficace nel ridurre l'estensione di un infarto cerebrale. Tuttavia, una riduzione della dimensione dell'infarto si osserva in pazienti con occlusione prossimale dell'arteria cerebrale e ricanalizzazione efficiente. È quanto evidenzia uno studio multicentrico francese, pubblicato online su Neurology.

«Il volume finale dell’infarto cerebrale contribuisce alla disabilità determinata dall’ictus ischemico acuto, che è la principale causa di morte e handicap» evidenziano gli autori, coordinati da Norbert Nighoghossian, del Dipartimento di Neurologia dell’Hópital Neurologique Pierre Wertheimer dell’Università di Lione (Francia). «Studi sperimentali hanno dimostrato che la riperfusione dopo trombolisi può determinare effetti deleteri, tra cui la morte di neuroni vitali anche dopo prolungata ischemia».

È noto che l’apertura di pori di transizione di permeabilità mitocondriale (PTP) svolgono un ruolo cruciale nel danno cerebrale irreversibile da riperfusione, aggiungono. Ciò avviene al momento della riperfusione dopo un prolungato insulto ischemico e porta al rilascio nel citosol di fattori proapoptotici come il citocromo c oltre che ad accelerata deplezione di energia dovuto all’adenosina trifosfato sintetasi che opera come adenosina trifosfatasi.

«La ciclosporina, potente inibitore dei PTP, può ridurre la dimensione dell’infarto cerebrale quando somministrato in vari organi compreso il cervello» affermano Nighoghossian e collaboratori. Pertanto «in questo studio pilota abbiamo valutato se la somministrazione di ciclosporina in combinazione con la trombolisi potesse ridurre le dimensioni dell’infarto cerebrale misurato alla RM».

Nel trial multicentrico, in singolo cieco, controllato con placebo sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 18 e 85 anni che presentavano un ictus a carico del circolo anteriore e che erano stati considerati idonei alla terapia trombolitica. Quindici minuti dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto un’iniezione endovenosa in bolo di 2,0 mg/kg di ciclosporina o placebo. L'endpoint primario era rappresentato dal volume dell'infarto alla risonanza magnetica (RM) a 30 giorni. Gli endpoint secondari comprendevano il volume dell'infarto in base al sito (prossimale/distale) di occlusione arteriosa e ricanalizzazione dopo trombolisi.

Nel periodo compreso tra l’ottobre del 2009 e il luglio del 2013, sono stati arruolati 127 pazienti. L'endpoint primario è stato valutato in 110 dei 127 pazienti. La riduzione del volume dell’infarto cerebrale nel gruppo ciclosporina rispetto a quello di controllo non è risultato nel complesso significativo (21,8 mL vs 28,8 mL, rispettivamente; p = 0,18). Tuttavia, nei pazienti con occlusione prossimale e ricanalizzazione efficace, il volume dell'infarto è risultato significativamente ridotto nel gruppo ciclosporina rispetto a quello di controllo (14,9 mL vs 48.3 mL, rispettivamente; p = 0,009).

In sintesi, la tecnica è in genere sicura ma poco efficace. «Questi dati vanno confrontati con quelli pregressi di un trial con ciclosporina somministrata immediatamente prima della riperfusione mediante angioplastica coronarica primaria, promuovendo una significativa riduzione della dimensione dell’infarto miocardico in pazienti con occlusione coronarica prossimale» specificano gli autori. «Una recente metanalisi, va detto, ha dimostrato che la terapia riperfusiva risulta meno efficace nell’ictus rispetto all’infarto miocardico, sia che si ricorra alla trombolisi o a strategie endovascolari».

Si è comunque visto che un sottogruppo di pazienti con iniziale occlusione dell’arteria cerebrale prossimale, con un carico ischemico potenzialmente ampio, possono essere protetti dalla somministrazione di ciclosporina (ammesso che la riperfusione abbia avuto successo). «I meccanismi con cui la ciclosporina determina neuroprotezione» sostengono gli autori «sembrano coinvolgere la limitazione dell’eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno, e la modulazione dell’Akt, proteinchinasi attivata dal mitogeno, così come le attività della proteinchinasi C».

«Questo studio» concludono gli autori «fornisce evidenze di classe I che, in pazienti con ictus acuto del circolo anteriore, la trombolisi con l’aggiunta di ciclosporina endovena non diminuisce in maniera significativa a 30 giorni il volume RM dell’infarto cerebrale rispetto alla sola trombolisi».

Arturo Zenorini
Nighoghossian N, Berthezène Y, Mechtouff L, et al. Cyclosporine in acute ischemic stroke. Neurology, 2015 May 6. [Epub ahead of print]
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