Ictus ischemico, la terapia antiossidante potrebbe tardare l'insorgenza dell'Alzheimer. Ipotesi al vaglio 

Neurologia

Con l'invecchiamento fisiologico lo stress ossidativo aumenta ed è coinvolto nel causare malattie degenerative come la malattia di Alzheimer. Un ictus ischemico aumenta significativamente lo stress ossidativo nel cervello e questo può aumentare il tasso di degenerazione neuronale. Il trattamento antiossidante nell'ictus ischemico acuto, diminuendo questo squilibrio ossidativo, potrebbe ritardare l'insorgenza di demenza clinicamente evidente. È questa la tesi centrale di una revisione pubblicata online su "CNS & Neurological Disorders Drug Targets".

Con l'invecchiamento fisiologico lo stress ossidativo aumenta ed è coinvolto nel causare malattie degenerative come la malattia di Alzheimer. Un ictus ischemico aumenta significativamente lo stress ossidativo nel cervello e questo può aumentare il tasso di degenerazione neuronale. Il trattamento antiossidante nell'ictus ischemico acuto, diminuendo questo squilibrio ossidativo, potrebbe ritardare l'insorgenza di demenza clinicamente evidente. È questa la tesi centrale di una revisione pubblicata online su “CNS & Neurological Disorders Drug Targets”.

Il problema dell’epidemia di demenza
«Attualmente stiamo affrontando un'epidemia di demenza, con stime che dimostrano che entro il 2050 saranno colpite circa 131 milioni di persone. Ogni 7 secondi un paziente viene diagnosticato in tutto il mondo» premettono i due autori, Anamaria Jurcau e Aurel Simion, entrambi del Dipartimento di Psico-neuroscienze e Riabilitazione, dell’Università di Oradea, Romania.

Poiché le forme comuni di demenza si verificano negli anziani, ritardare l'insorgenza o il peggioramento della compromissione cognitiva potrebbe tradursi in una significativa riduzione dell'incidenza della malattia, sottolineano.

Le stime – sottolineano - hanno dimostrato che rispetto all'enorme numero di casi previsti entro il 2050, circa 23 milioni potrebbero essere evitati se l'insorgenza della malattia potesse essere ritardata di 2 anni. Nonostante l'ambizione di identificare una terapia modificante la malattia o una cura per la demenza entro il 2025 fissata dal vertice G8 sulla demenza nel 2013, i risultati finora non sono molto incoraggianti.

«Ad oggi vi è una crescente evidenza dell'associazione di fattori di rischio vascolare come ipertensione, livelli elevati di colesterolo o diabete mellito con compromissione cognitiva e malattia di Alzheimer» ricordano Jurcau e Simion.

«Sfortunatamente, la semplice gestione di questi fattori di rischio ha avuto scarso effetto nel ridurre l'incidenza della demenza» rilevano. «Questi fattori, tuttavia, aumentano fortemente il rischio che un paziente soffra di un ictus ischemico e un ictus incidente raddoppia il rischio di demenza».

La comune patogenesi ossidativa tra stroke e decadimento cognitivo
A partire dallo studio di Jeffrey L. Saver pubblicato su “Stroke” nel 2006, contenente la ormai nota frase “time is brain”, si sa che «ogni ora in cui non si verifica il trattamento, il cervello perde tanti neuroni quanti ne perde in 3,6 anni di normale invecchiamento».

«Queste perdite neuronali si verificano attraverso la necrosi ischemica nel nucleo dell'infarto, ma possono essere prolungate fino a 2 settimane dopo l'insulto ischemico nell'area di penombra che circonda il nucleo ischemico attraverso un altro tipo di perdita cellulare, vale a dire l'apoptosi» spiegano i coautori.

Nell'apoptosi le specie ossidative hanno un ruolo importante, evidenziano. «Diversi autori hanno mostrato consistenti aumenti dello stress ossidativo dopo un ictus ischemico».
Come sottolineato dagli stessi autori in uno studio precedente, lo stress ossidativo aumenta principalmente dopo l'ictus cardioembolico, seguito dall'ictus lacunare, con una scarica meno prolungata di generazione di specie ossidative dopo l'ictus trombotico.

«Esiste una considerevole sovrapposizione tra la patogenesi ossidativa indotta dallo stress nell'ictus ischemico e la malattia di Alzheimer, tra cui la disfunzione mitocondriale, il sovraccarico di calcio delle cellule, l'attivazione di diversi enzimi litici in seguito all'eccesso intracellulare di calcio, la trascrizione e l’espressione aberrante di geni, l’induzione dell'autofagia e l'attivazione delle risposte infiammatorie» scrivono i neuroscienziati.

Primi risultati promettenti con edaravone e nerinetide
Nonostante i risultati promettenti delle molecole antiossidanti in modelli animali di ictus ischemico, gli studi clinici sull'uomo sono stati deludenti, probabilmente a causa della somministrazione tardiva e della selezione errata dei pazienti.

«Tuttavia», rilevano Jurcau e Simion «in uno studio su oltre 10.000 pazienti pubblicato nel 2019, l'edaravone (una molecola antiossidante impiegata nella sclerosi laterale amiotrofica) somministrato entro 48 ore dalla rivascolarizzazione endovascolare nell'ictus ischemico acuto è stato associato a una maggiore indipendenza funzionale alla dimissione ospedaliera, a una bassa mortalità intraospedaliera e a una ridotta emorragia intracranica dopo il ricovero».

Più recentemente in un rapporto presentato alla International Stroke Conference 2020 (ISC 2020), la nerinetide o NA1, una molecola che riduce l'ossido nitrico endogeno (anch’essa una specie ossidativa) generato all'interno della cellula durante l'ischemia, ha migliorato l'esito dei pazienti con ictus ischemico sottoposti a trombectomia endovascolare. Sfortunatamente, NA1 ha interagito con alteplase, limitando la sua efficienza nei pazienti che erano anche trombolizzati (vedi).

Gli antiossidanti sono stati valutati anche in pazienti affetti da malattie degenerative, inclusa la malattia di Alzheimer, con risultati promettenti in modelli animali ma risultati inconcludenti in studi clinici.

«Le strategie terapeutiche sono ostacolate dal duplice ruolo delle specie ossidative nell'organismo» spiegano gli autori. «Da un lato, l'aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) contribuisce alle condizioni croniche legate all'età e, dall'altro, le specie ossidanti funzionano come molecole di segnalazione in percorsi critici per la sopravvivenza cellulare».

Tuttavia, proseguono, sulla base delle prove convincenti dell'implicazione dello stress ossidativo nella patogenesi della malattia di Alzheimer e del ruolo cardine dei mitocondri, le molecole che agiscono come antiossidanti mirati ai mitocondri mostrano risultati promettenti in modelli animali di malattie neurodegenerative, migliorano la funzione mitocondriale dopo ischemia coronarica/riperfusione nei ratti «e alcuni sono già stati sviluppati in farmaci usati negli studi clinici su pazienti diabetici di tipo 2».

Maggiore forza nel proseguire le ricerche
In considerazione dell'implicazione dello stress ossidativo nella genesi della malattia di Alzheimer, Jurcau e SImion ipotizzano che con l'invecchiamento, in presenza di fattori di rischio vascolare ben consolidati, e possibilmente con un contributo genetico, la malattia di Alzheimer si sviluppai lentamente senza compromissione cognitiva clinicamente evidente.

«Tuttavia», specificano, «dopo un ictus c'è un improvviso “scoppio” di stress ossidativo che accelera la patogenesi della demenza e porta a un deterioramento cognitivo clinicamente evidente».

Se questa ipotesi fosse dimostrata, la ragione per raggiungere il trattamento antiossidante nell'ictus ischemico acuto sarebbe rafforzata. Sono necessari ulteriori studi in questa direzione con lunghi periodi di follow-up. Tuttavia – sottolineano in conclusione - in considerazione dell'alta incidenza e prevalenza della malattia, i risultati potrebbero essere gratificanti.

Riferimento bibliografico:
Jurcau A, Simion A. Oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer's disease and cerebrovascular disease with therapeutic implications. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2020 Mar 3. doi:10.2174/1871527319666200303121016 [Epub ahead of print]
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