Inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B nel Parkinson, qual è il valore aggiunto di safinamide?

Neurologia

Nel trattamento della malattia di Parkinson (PD) sono usati tre inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B): selegilina, rasagilina e safinamide. Tutti e tre i farmaci sono efficaci nel ridurre le fluttuazioni motorie nei pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con levodopa (L-DOPA), grazie alla loro attività inibitoria sul metabolismo dopaminergico. Safinamide, però, si distingue dagli altri due farmaci per l'inibizione reversibile delle MAO-B, l'inibizione di canali del sodio voltaggio-dipendenti (attività simile ad antiepilettici) e per il rilascio di glutammato, rendendolo in grado di agire non solo sui sintomi motori (rigidità, bradicinesia, tremore a riposo, instabilità posturale) ma in modo più completo anche sui sintomi non motori (come disturbi d'ansia, d'umore, del sonno e dolore) e in senso neuroprotettivo. È questo il punto centrale di un'ampia revisione sul tema pubblicata su "Current Neuropharmacology".

Nel trattamento della malattia di Parkinson (PD) sono usati tre inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B): selegilina, rasagilina e safinamide. Tutti e tre i farmaci sono efficaci nel ridurre le fluttuazioni motorie nei pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con levodopa (L-DOPA), grazie alla loro attività inibitoria sul metabolismo dopaminergico. Safinamide, però, si distingue dagli altri due farmaci per l’inibizione reversibile delle MAO-B, l’inibizione di canali del sodio voltaggio-dipendenti (attività simile ad antiepilettici) e per il rilascio di glutammato, rendendolo in grado di agire non solo sui sintomi motori (rigidità, bradicinesia, tremore a riposo, instabilità posturale) ma in modo più completo anche sui sintomi non motori (come disturbi d’ansia, d’umore, del sonno e dolore) e in senso neuroprotettivo. È questo il punto centrale di un’ampia revisione sul tema pubblicata su “Current Neuropharmacology”.

Per un corretto inquadramento degli inibitori delle MAO-B è opportuno fare un richiamo generale sulle caratteristiche strutturali e funzionali del PD, della sua progressione e dello sviluppo nel tempo di nuovi farmaci.

Le basi neurotrasmettitoriali della patologia e del suo trattamento medico
Il PD è un disturbo neurodegenerativo caratterizzato da una perdita progressiva di neuroni dopaminergici nella parte compatta della sostanza nera (SNpc) – nucleo mesencefalico - che risulta in una denervazione dopaminergica nei nuclei della base (nucleo caudato e putamen), ricorda il senior author, Ferdinando Nicoletti, docente di Neurofarmacologia all’Università di Roma Sapienza.

La denervazione dopaminergica striatale è la causa dei principali sintomi motori del PD, che si manifestano al momento della diagnosi clinica. «Segni non motori, come costipazione, iposmia, disturbi del sonno REM, depressione e decadimento cognitivo, possono precedere l’insorgenza clinica del PD di svariati anni» sottolinea Nicoletti.

La L-DOPA, in combinazione con inibitori della dopa-decarbossilasi periferica, è il gold standard nel trattamento del PD. «A lungo termine, comunque, il trattamento con L-DOPA diventa subottimale per il verificarsi di fluttuazioni motorie (fenomeni ON, OFF) e discinesie indotte dalla L-DOPA» aggiunge il neurofarmacologo.

Ciò riflette cambiamenti del profilo farmacocinetico e farmacodinamico dell’L-DOPA nel contesto di una progressiva denervazione dopaminergica. «Inoltre, la L-DOPA non frena o attenua la progressione del PD e potrebbe essere perfino dannosa per i neuroni dopaminergici della SNpc» specifica Nicoletti.

Ciò ha dato impulso allo sviluppo di altri farmaci antiparkinsoniani in grado di ritardare l’inizio del trattamento con L-DOPA o, in associazione con questa, ottimizzare la risposta motoria o ridurre la discinesia L-dopa indotta.

Queste classi di farmaci comprendono: dopamino-agonisti, anticolinergici, inibitori delle COMT (catecol-ossi metil-transferasi), antagonisti dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) e inibitori della MAO-B. Scopo dell’attuale revisione è stato quello di comparare la farmacologia dei tre inibitori delle MAO-B, focalizzandosi sull’efficacia nel sollievo ai sintomi motori e non motori associati al PD.

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Che cosa sono le monoamino-ossidasi?
Le MAO sono enzimi legati alla membrana esterna dei mitocondri che riducono l’ossigeno molecolare in perossido d’idrogeno.  «Le due isoforme delle MAO (MAO-A e MAO-B) mostrano diverse localizzazioni cellulari nel sistema nervoso centrale» spiega Nicoletti. «Le MAO-A sono localizzate principalmente nei neuroni, le MAO-B prevalentemente negli astrociti».

Le MAO-A, aggiunge, sono target per i farmaci antidepressivi e sia gli inibitori irreversibili delle MAO-A/B che gli inibitori reversibili delle MAO-A sono stati sviluppati per il trattamento della depressione unipolare. Al contrario, gli inibitori delle MAO-B sono stati sviluppati per il trattamento del PD a causa della loro capacità di inibire il metabolismo della dopamina.

Attraverso la diminuzione del metabolismo della dopamina cerebrale, gli inibitori delle MAO-B hanno un effetto da lieve a moderato sui sintomi motori e riducono il tempo OFF quando associati a L-DOPA nei pazienti che mostrano fluttuazioni motorie.

Inoltre, l’inibizione delle MAO-B può consentire una riduzione della dose giornaliera di L-DOPA senza compromettere il controllo motorio in pazienti con discinesia indotta da L-DOPA. L’inibizione del rilascio di glutammato da parte di safinamide, inoltre, può contribuire notevolmente a migliorare i sintomi motori.

La dopamina rilasciata dalle fibre nigro-striatali è raccolta sia dal trasportatore della dopamina ad alta affinità (DAT) presente negli assoni terminali, sia dal trasportatore di cationi organici (OCT3) presente negli astrociti. Quest’ultimo trasporto offre la maggiore fonte di dopamina metabolizzata  dalle MAO-B, spiega l’autore.

L’ossidazione della dopamina da parte delle MAO-B genera specie radicali dell’ossigeno (ROS) che possono contribuire alla fisiopatologia del PD a causa dell’alta vulnerabilità dei neuroni dopaminergici SNpc al danno ossidativo.

Le diverse modalità di inibizione delle MAO-B
«Selegilina e rasagilina sono inibitori irreversibili delle MAO-B, in quanto formano legami covalenti con il sito attivo dell’enzima» ricorda Nicoletti. «Pertanto, il pieno recupero dell’attività delle MAO-B richiede diversi giorni o settimane  dopo la sospensione di questi farmaci, un tempo necessario per la sintesi de novo di MAO-B».

Di questo lungo tempo di recupero, specifica il neurofarmacologo, si deve tenere conto quando si stabilisce la dose, la durata del trattamento e le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri farmaci nei pazienti con PD trattati con rasagilina o selegilina.

«Al contrario, safinamide è un inibitore reversibile delle MAO-B. Il pieno recupero dell’attività delle MAO-B si osserva entro 5 giorni dopo una singola somministrazione orale di safinamide in piastrine umane» specifica. «Inoltre, safinamide non è metabolizzata dal citocromo P450 e questo evita interazioni farmacocinetiche importanti con altri farmaci».

Il complesso network neuronale del circuito motorio dei gangli della base
I sintomi motori associati al PD riflettono un deficit del network neuronale nell’ambito del circuito motorio dei gangli della base, in cui il neostriato (nucleo caudato e putamen) rappresentano la principale stazione di ingresso, prosegue Nicoletti. La descrizione della neuroanatomia di questo comparto si impone per poter comprendere il meccanismo d’azione dei farmaci antiparkinsoniani.

Il neostriato riceve diversi input che includono fibre glutammatergiche che originano dalla corteccia cerebrale, fibre dopaminergiche provenienti da SNpc, e fibre serotoninergiche e noradrenergiche che traggono origine dai nuclei del tronco encefalico. «I neuroni di proiezione dello striato utilizzano il GABA come neurotrasmettitore e danno avvio alle vie dirette e indirette del circuito motorio dei gangli della base» spiega lo specialista.

I neuroni della via diretta contengono dinorfina e sostanza P e proiettano al globo pallido interno (GPi) e a SNpr che costituiscono le stazioni di uscita del circuito e inviano proiezioni inibitorie GABAergiche ai nuclei talamici motori ventrali. L’attivazione della via diretta da parte dei recettori D1 della dopamina inibisce i neuroni di GPi e SNpr, stimolando così i neuroni talamici ventrali che proiettano alla corteccia motoria.

I neuroni di proiezione striatali GABAergici della via indiretta mandano assoni alla porzione esterna del globo pallido (GPe). Questi ultimi inviano proiezioni GABAergiche al nucleo subtalamico (STN) che a sua volta invia proiezioni glutammatergiche eccitatorie a GPi e SNpr. L’inibizione dei neuroni pallido/striatali della via indiretta mediata dai recettori D2 della dopamina riduce l’attività dei neuroni STN, riducendo così l’attività dei nuclei motori talamici.

«Nel PD, come accennato, la perdita progressiva dell'innervazione striatale dopaminergica risulta in una ridotta attività della via diretta e in una iper-attività della via indiretta, che alla fine porta ai segni motori chiave del PD quando la denervazione striatale dopaminergica supera il 70-75%» sottolinea Nicoletti.

Il rilascio di glutammato dalle fibre corticostriatali stimola sia la via diretta sia la via indiretta mediante attivazione di recettori ionotropici e metabotropici localizzati a livello post-sinaptico sui neuroni di proiezione dello striato. Un aumentato rilascio di glutammato nelle sinapsi STN-GPi/SNpr contribuisce alla fisiopatologia del PD e i farmaci che riducono l’iper-attività delle fibre glutammatergiche o bloccano i recettori NMDA o mGlut5 migliorano i sintomi motori del PD.

Effetti sui sintomi motori e sulle complicanze motorie associate al trattamento con L-DOPA
«La selegilina era stata inizialmente sviluppata come psicostimolante e antidepressivo e in seguito utilizzata nel PD dopo la scoperta che si comportava come inibitore irreversibile delle MAO-B. Il farmaco è utilizzato a dosi giornaliere da 5 o 10 mg sia in monoterapia sia in combinazione con L-DOPA» afferma Nicoletti.

La rasagilina è stata approvata come monoterapia per il trattamento precoce del PD e in associazione a L-DOPA nei pazienti con fluttuazioni motorie. La dose raccomandata è di 1 mg/die, ricorda l’autore. Né la selegilina né la rasagilina migliorano la discinesia tardiva da L-DOPA tramite un meccanismo diretto ma consentendo di ridurre la dose giornaliera di L-DOPA senza causare un importante riduzione del controllo motorio.

«Safinamide è stata approvata da FDA ed EMA come terapia aggiuntiva alla L-DOPA e altri farmaci antiparkinsoniani in pazienti affetti da PD di grado medio-avanzato con fluttuazioni motorie. Per una piena inibizione reversibile dell’attività MAO-B è richiesta una dose giornaliera di 50 mg» ricorda Nicoletti.

Alla dose di 100 mg safinamide inibisce anche il rilascio di glutammato, un effetto che può contribuire all’efficacia del farmaco sui sintomi motori e non motori e sulle fluttuazioni. Infatti, questo meccanismo può ridurre le discinesie che possono risultare dall’inibizione del metabolismo della dopamina.

Safinamide non è un antagonista diretto del recettore del glutammato e non può essere considerato come un farmaco antidiscinetico. In ogni caso, attraverso l’inibizione del rilascio di glutammato, safinamide può ridurre l’overdrive eccitatorio della via diretta sottostante la discinesia e, al tempo stesso, può migliorare i sintomi motori riducendo lo stato eccitatorio della via indiretta, potendo portare a una riduzione della dose di L-DOPA, con un effetto favorevole sulle discinesie.

Pertanto, conclude il neurofarmacologo, l’effetto complessivo di safinamide sulla discinesia levodopa-indotta dovrebbe risultare dalla combinazione di un ridotto metabolismo della dopamina, l’inibizione del rilascio di glutammato  e l’effetto antiparkinsoniano che permette di ridurre i livelli di L-DOPA.

Effetti sui sintomi non motori associati al PD: il “plus” di safinamide
«I sintomi non motori sono spesso considerati come secondari nel PD ma spesso influiscono in modo critico sulla qualità di vita dei pazienti e sono difficili da trattare. Il PD è frequentemente associato a depressione, fatigue, dolore e disordini disautonomici come ipotensione ortostatica, stipsi e disturbi genitourinari» rileva lo scienziato.

La depressione si osserva in un’ampia percentuale di pazienti con PD (fino al 50%) ed è clinicamente differente rispetto alla depressione non associata a PD. Ansia e pessimismo predominano nei pazienti con PD mentre come sentimenti di colpa, autoaccusa e tendenza al suicidio sono raramente osservati. Spesso i cambiamenti dell'umore sono associati alle fluttuazioni motorie nei pazienti trattati con L-DOPA,  con una riduzione dell'umore osservata nelle fasi OFF.

La selegilina ha mostrato di produrre effetti simil-antidepressivi su modelli animali e il rilascio transdermico approvato dalla FDA può rappresentare un'opzione di trattamento per i pazienti con PD e sintomi depressivi, anche se va determinato il contributo dato dai metaboliti amfetaminici. L'effetto di rasagilina sui sintomi depressivi nei pazienti con PD è meno chiaro, per via dei risultati contrastanti dello studio ADAGIO.

«L'effetto di safinamide (100 mg/die) sul dominio del benessere emozionale del PDQ-39 (Parkinson's Disease Questionnaire)  e sul punteggio GRID-HAMD (una standardizzazione dell'Hamilton Depression Rating Scale) è stata valutata in pazienti con PD e fluttuazioni motorie» dichiara Nicoletti. «Safinamide ha dimostrato un effetto benefico sull'umore e questo è stato attribuito al miglioramento del wearing-off e all'effetto del farmaco sulla trasmissione glutammatergica».

Occorre notare che safinamide ha migliorato crampi dolorosi o spasmi e allodinie caldo/freddo in pazienti con PD (item 37 e 39 del PDQ-39) e ha permesso di ridurre l'uso di trattamenti antidolorifici concomitanti di più del 25%.

Si ricorda, inoltre, che disordini del sonno come disturbi del comportamento del sonno REM, apnee notturne e sindrome della gambe senza riposo sono frequentemente associate con PD. Tre mesi di trattamento con safinamide (100 mg/die) in aggiunta a L-dopa hanno dimostrato di ridurre in modo marcato la sindrome delle gambe senza riposo in due pazienti con fluttuazioni motorie.

Il profilo di sicurezza e la potenziale attività neuroprotettiva di safinamide
«Il profilo di sicurezza di safinamide è eccellente, sia a causa del doppio meccanismo d’azione (l’azione sul glutammato mitiga il rischio di discinesie) sia per il fatto che non è metabolizzato dal citocromo-P450, contrariamente agli altri due inibitori MAO-B» evidenzia Nicoletti.

«Nonostante safinamide non sia indicata in monoterapia nel trattamento precoce del PD, ha una grossa potenzialità neuroprotettiva dovuta alla sua capacità di inibire il metabolismo della dopamina  e – unica tra gli inibitori MAO-B – di inibire il rilascio di glutammato» aggiunge il neurofarmacologo.

Inoltre, il PD è caratterizzato da un'aumentata eccitabilità del circuito motorio dei gangli della base e da una iper-attività delle fibre eccitatorie che proiettano dai neuroni del nucleo subtalamico alla parte compatta della sostanza nera, che possono contribuire alla morte neuronale attraverso un meccanismo eccitotossico.

Un ruolo per il glutammato nella morte neuronale associata al PD è suggerito dall’evidenza che il blocco dei recettori NMDA e mGlu5 è protettivo contro il danno neuronale causato da MPTP in modelli animali di PD. «In questo senso sarà interessante valutare in futuro la possibile attività modificante la malattia di safinamide in termini di rallentamento di progressione del PD» conclude Nicoletti.

Riferimento bibliografico:
Alborghetti M, Nicoletti F. Different Generations of Type-B Monoamine Oxidase Inhibitors in Parkinson's Disease: From Bench to Bedside. Curr Neuropharmacol. 2019;17(9):861–873. doi:10.2174/1570159X16666180830100754
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