Innovativa formulazione endonasale di esketamina efficace nella depressione farmacoresistente

La combinazione di un antidepressivo con un nuovo trattamento endonasale pu˛ offrire un beneficio rapido e duraturo per i pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD). Lo suggerisce una nuova ricerca pubblicata online su "JAMA Psychiatry".

La combinazione di un antidepressivo con un nuovo trattamento endonasale può offrire un beneficio rapido e duraturo per i pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD). Lo suggerisce una nuova ricerca pubblicata online su “JAMA Psychiatry”.

Uno studio randomizzato, multicentrico, di fase 2 su quasi 70 pazienti affetti da TRD ha mostrato che coloro che hanno ricevuto esketamina cloridrato a dosi di 56 o 84 mg più un antidepressivo orale hanno avuto cambiamenti significativamente maggiori nel punteggio totale dal basale al giorno 8 sulla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) rispetto a coloro che hanno ricevuto il placebo corrispondente (endpoint primario).

Le differenze medie nelle variazioni del punteggio MADRS erano di più di 7 e 10 punti, rispettivamente, per coloro che ricevevano le dosi di 56 e 84 mg. Combinando i dati di entrambi i periodi di valutazione, tutti e tre i gruppi di dosaggio studiati (compresi i pazienti che hanno ricevuto 28 mg) hanno mostrato un miglioramento significativo, ma i pazienti che hanno ricevuto le dosi più elevate hanno mostrato i maggiori cambiamenti alla MADRS. Inoltre, è stato dimostrato un miglioramento continuo dei sintomi depressivi fino a 2 mesi dopo il trattamento.

Comuni eventi avversi (AE) correlati al trattamento comprendevano mal di testa, vertigini e sintomi dissociativi. Inoltre, durante i giorni di dosaggio si sono verificati aumenti transitori della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa.

Sebbene tutte e tre le dosi abbiano fornito un vantaggio sostanziale rispetto al placebo, «le dosi dai 56 e 84 mg sembrano sostenere la risposta più a lungo rispetto a quella più bassa» scrivono gli autori, guidati da Ella J. Daly, del Dipartimento di Neuroscienze di Janssen Research and Development.

Per questo motivo i ricercatori hanno portato avanti queste due dosi per studiarle negli studi di fase 3 che sono in corso. I risultati dei trial di fase 3 TRANSFORM-1, -2 e -3 e SUSTAIN-1, -2 e -3 dovrebbero essere comunicati più avanti nel corso di quest’anno.

Dalla FDA concessa la designazione “breakthrough”
Circa il 30% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) non risponde al trattamento, fanno notare gli investigatori. Sebbene l'efficacia antidepressiva sia stata dimostrata in studi precedenti con la ketamina, antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), questo trattamento spesso richiede somministrazione endovenosa, «riducendo la sua applicabilità in ambienti ambulatoriali» osservano i ricercatori.

L'esketamina consente un rilascio endonasale e ha una «maggiore affinità per il recettore NMDA rispetto all'R-enantiomero». Nel 2013, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso al farmaco la designazione terapeutica breakthrough per il trattamento della TRD. Nel 2016, la FDA ha anche concesso la designazione di terapia innovativa per il trattamento della MDD "con imminente rischio di suicidio".

Nello studio presente (1) sono stati arruolati tra il gennaio del 2014 e il settembre del 2015 un totale di 67 pazienti con MDD che avevano una storia di mancata risposta ad almeno due antidepressivi.

Tutti i partecipanti sono stati randomizzati in proporzione 3: 1: 1: 1 a ricevere placebo (n = 33) o un antidepressivo orale più esketamina endonasale 28 mg (n = 11), 56 mg (n = 11) o 84 mg (n = 12) per 8 giorni. Per favorire la cecità, il gruppo placebo ha ricevuto una soluzione endonasale di acqua che conteneva una sostanza amara.

Durante la settimana seguente, i pazienti del gruppo placebo che presentavano sintomi da moderati a severi al ‘16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report’ sono stati riassegnati a uno qualsiasi dei gruppi di trattamento. I sei pazienti con sintomi lievi o nessun sintomo originariamente assegnati a ricevere placebo hanno continuato a riceverlo durante questo periodo.

«Questo disegno dello studio ha permesso di misurare un campione più piccolo per valutare l'efficacia, la dose-risposta e la sicurezza rispetto a un modello standard a gruppi paralleli» scrivono i ricercatori.

Azione rapida e duratura, con significativo miglioramento
Successivamente è seguito un periodo di trattamento in aperto facoltativo (n = 57), a partire dai giorni 15 al 74. Durante questo periodo, la dose è stata titolata da due volte a settimana a una volta alla settimana e poi una volta a settimane alterne. Per tutti i partecipanti a questa fase, la dose iniziale era di 56 mg; il range è stato regolato tra 28 e 84 mg, secondo il giudizio clinico degli investigatori.

Il follow-up post-trattamento è stato condotto per un massimo di 8 settimane aggiuntive; 51 pazienti hanno partecipato al follow-up e 41 lo hanno completato. Dal basale al giorno 8, le differenze medie nei punteggi totali MADRS, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, erano -7,6 per il gruppo esketamina 56 mg (P = 0,006) e -10,5 per il gruppo 84 mg (P < 0,001).

C'era anche un miglioramento maggiore per il gruppo da 28 mg, anche se non statisticamente significativo (differenza rispetto al placebo, -5,0; P = 0,05). È interessante notare che il cambiamento rispetto al punteggio di base a sole 2 ore del primo giorno era significativamente diverso per i gruppi 28 mg (-6,7) e 84 mg (-7,9) rispetto al gruppo trattato con placebo (P = 0,02 e 0,003, rispettivamente).

La variazione a 24 ore era significativamente diversa per i gruppi 56 mg (-10) e 84 mg (-10,7) (P <0,001 in entrambi i confronti). Alla fine del periodo 2, che ha valutato i pazienti placebo-crossover, la variazione del punteggio era significativamente diversa per il gruppo da 84 mg rispetto al gruppo placebo (differenza: -6,9; P = 0,03). Quando sono stati combinati i dati di entrambi i periodi di valutazione di 1 settimana, la differenza media era significativa per tutti e tre i gruppi di dosaggio rispetto al gruppo che riceveva il placebo.

Inoltre, c'è stata una variazione di 7,2 punti nel punteggio totale MADRS dal basale al giorno 74 (fine della fase in aperto) per coloro che hanno ricevuto un trattamento attivo, «nonostante la ridotta frequenza di somministrazione» sottolineano i ricercatori. Ancora, "il miglioramento dei valori medi della MADRS è persistito durante la fase di follow-up di 8 settimane, senza ulteriori dosi di esketamina» aggiungono.

Tra coloro che hanno ricevuto un trattamento attivo, tre pazienti in fase di doppio cieco e uno in fase di open label hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi; nessuno dei pazienti che ha ricevuto il placebo lo ha fatto. C'era stato un caso ciascuno di mal di testa, sincope, sindrome dissociativa e gravidanza ectopica.

Gli AE correlati al trattamento includevano vertigini, mal di testa, sintomi dissociativi, nausea e sedazione. «La maggior parte degli AE che si verificava nei giorni di somministrazione era transitoria e di gravità lieve o moderata, senza che fosse riportato alcun decesso» osservano Daly e colleghi.Aumenti transitori della pressione arteriosa sono stati osservati anche nei giorni di somministrazione (massima variazione media per la sistolica: 19,0 mm Hg; per la diastolica: 10,3 mm Hg), così come aumenti della frequenza cardiaca (variazione media massima: 9,4 bpm).

Nel complesso, «i risultati ci hanno dato la sicurezza di studiare e valutare ulteriormente questo trattamento nella fase 3, come stiamo facendo attualmente» spiegano Daly e colleghi. «Questo ci aiuterà a chiarire appieno l'efficacia e la sicurezza in un gruppo molto più ampio di pazienti» inclusi gli AE, affermano. Gli studi di fase 3 hanno una popolazione di pazienti combinata tra 1.500 e 2.000 soggetti.

Le considerazioni nell’editoriale di accompagnamento
Daniel S. Quintana, dell’Ospedale Universitario di Oslo e dell’Istituto di Clinica Medica (Norvegia) e colleghi scrivono in un editoriale di accompagnamento (2) che questo studio del "più potente S-enantiomero della ketamina" fornisce risultati interessanti - specialmente in due aree.

In primo luogo, i risultati significativi sono stati osservati a 1 settimana, che è molto prima di quanto i risultati si verificano usando le terapie attuali. Inoltre, il miglioramento dei sintomi è stato sostenuto fino a 2 mesi, «almeno nella fase in aperto dello studio», scrivono. «Come concludono gli autori, i risultati sono incoraggianti e dovrebbero portare a indagini in studi più ampi» aggiungono.

Il secondo aspetto interessante dello studio è lo stesso sistema di rilascio, fanno notare gli editorialisti. «L'esketamina è un buon candidato per il rilascio endonasale a causa del suo peso molecolare relativamente basso (238 Dalton), che fornisce un assorbimento della mucosa nasale più favorevole» scrivono.

«Sebbene la possibilità sia speculativa, una via di rilascio diretta da naso a cervello bypassando la barriera emato-encefalica è plausibile attraverso le fibre nervose olfattive e trigeminali» aggiungono. Tuttavia, questo stesso sistema di rilascio può anche presentare problemi, tra cui un assorbimento della mucosa nasale limitata da polipi o infiammazione nasale, cattive pratiche di autoamministrazione o olfatto eccessivo, che potrebbe restringere la valvola nasale.

«Indipendentemente dalle modalità di somministrazione, l'esketamina deve essere usata con cautela nelle popolazioni psichiatriche, perché può indurre sintomi simil-psicotici» aggiungono Quintana e colleghi. Sebbene nello studio corrente non ci siano state segnalazioni di sintomi psicotici, gli editorialisti osservano che i rapporti sui sintomi dissociativi dovrebbero essere ulteriormente chiariti. Tuttavia, i risultati complessivi «dimostrano la considerevole promessa derivante dal combinare un composto con rapidi effetti antidepressivi con la somministrazione endonasale».

A.Z.

Riferimenti bibliografici:

1) Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 2017 Dec 27. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3739. [Epub ahead of print]
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2) Quintana DS, Steen NE, Andreassen OA. The Promise of Intranasal Esketamine as a Novel and Effective Antidepressant. JAMA Psychiatry, 2017 Dec 27. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3738. [Epub ahead of print]
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