Interazioni tra farmaci da conoscere per evitarle nel paziente con malattia di Alzheimer: review italiana

La malattia di Alzheimer (AD) colpisce tipicamente pazienti in etÓ avanzata, spesso affetti da comorbilitÓ, e l'uso concomitante di pi¨ farmaci - oltre a quelli specifici per la patologia neurologica - Ŕ frequente. Una revisione italiana affronta il tema delle possibili interazioni tra farmaci nei pazienti affetti da AD, con l'obiettivo di favorire una prescrizione appropriata in caso di politerapia.

La malattia di Alzheimer (AD) colpisce tipicamente pazienti in età avanzata, spesso affetti da comorbilità, e l’uso concomitante di più farmaci – oltre a quelli specifici per la patologia neurologica - è frequente. Una revisione italiana affronta il tema delle possibili interazioni tra farmaci nei pazienti affetti da AD, con l’obiettivo di favorire una prescrizione appropriata in caso di politerapia.

«Le popolazioni anziane sono particolarmente soggette a un aumento del rischio di reazioni avverse ai farmaci, in considerazione della comorbilità, della politerapia e dei cambiamenti fisiologici che interessano la farmacocinetica e la farmacodinamica di molti farmaci e, in alcuni casi, della scarsa compliance da deterioramento cognitivo e/o depressione» premettono gli autori, coordinati da Fabio Monzani, dell’Unità Geriatrica del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Pisa.

In questo contesto, l'interazione tra farmaci può rappresentare una condizione clinica grave e a volte pericolosa. «Farmaci spesso utilizzati nei pazienti con AD potrebbero interferire con altri farmaci concomitanti attraverso meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici» affermano. «In generale, i pazienti con AD da lieve a grave sono trattati con potenziatori cognitivi come gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEI) e la memantina con l'intento di diminuire il tasso di progressione della malattia. Inoltre, i pazienti con AD che presentano sintomi comportamentali necessitano di trattamenti specifici come la psicoterapia e, quando i sintomi non sono controllati, la farmacoterapia».

Alterazioni associate all’Alzheimer che possono influire sull’attività dei farmaci
Considerando l'insorgenza tardiva della AD, sottolineano Monzani e collaboratori, la principale alterazione farmacocinetica dei farmaci, osservata nei pazienti con AD, è simile a quella descritta nella popolazione anziana. «I processi più importanti legati all'età, osservati anche in soggetti sani anziani» specificano gli autori «sono legati a struttura muscolare, funzionalità epatica e renale. Anche la distribuzione dei farmaci nel sistema nervoso centrale (SNC) potrebbe essere influenzata negli anziani considerando che la barriera emato-encefalica diventa più porosa, con conseguente aumentata disponibilità di farmaco per il SNC».

A livello di farmacodinamica, proseguono, i pazienti anziani sono particolarmente vulnerabili agli effetti avversi correlati ai farmaci del SNC come gli antipsicotici, inclusi delirio, sintomi extrapiramidali, aritmie e ipotensione posturale. Inoltre, diverse malattie correlate all’età aumentano la sensibilità agli effetti dei farmaci e abbassano la soglia di sensibilità per gli effetti avversi correlati al farmaco, indipendentemente dai loro meccanismi. «Per esempio» asseriscono «l'invecchiamento è associato a un aumento della sensibilità degli effetti sul SNC delle benzodiazepine».

I cambiamenti legati all'età rendono gli anziani inoltre più sensibili agli effetti dei farmaci che coinvolgono il ritmo cardiaco o il sistema vascolare, come i farmaci vagomimetici o gli antipertensivi, con conseguente aumento del rischio di episodi di ipotensione, rilevano gli autori. Peraltro, aggiungono, «la farmacodinamica di alcuni farmaci del SNC può essere diversa tra anziani normali e pazienti con AD. Infatti, l’AD danneggia in modo selettivo alcune regioni cerebrali e vie di neurotrasmissione ed è caratterizzata dalla presenza di placche di beta amiloide e grovigli neurofibrillari. Queste alterazioni anatomopatologiche evidenziano una modificazione più complessa nella neurotrasmissione con conseguente riduzione della trasmissione colinergica».

Il sistema colinergico gioca un ruolo fondamentale non solo nei processi cognitivi della demenza, ma anche nei sintomi comportamentali associati con AD, ricordano Monzani e collaboratori. «Anche se la neurotrasmissione alterata nei pazienti con AD rappresenta il bersaglio farmacologico principale per il trattamento della malattia (soprattutto il sistema colinergico), potrebbe anche rappresentare un punto di debolezza per i pazienti AD, soprattutto per quelli con sintomi comportamentali, aumentando l'attività del farmaco nel SNC o la sensibilità e quindi favorendo reazioni avverse e/o interazioni negative farmacodinamiche».

Le principali interazioni farmacocinetiche da conoscere
Come classe farmacologica, gli AChEI hanno relativamente pochi interazioni farmacocinetiche, ricordano gli autori. «Tuttavia, considerando che donepezil e galantamina sono metabolizzati nel fegato attraverso il CYP3A4 e CYP2D6, il loro metabolismo epatico può essere influenzato da substrati specifici, inibitori o potenziatori degli stessi enzimi».

Diversi farmaci – spiegano – hanno la potenzialità di interagire con donepezil e galantamina a questo livello, con diversi meccanismi: 1) tramite l'inibizione diretta dell'enzima (per esempio ketoconazolo inibisce fortemente il CYP3A4 con meccanismo non competitivo); 2) entrando in competizione per il sito catalitico del CYP3A4 (per esempio le benzodiazepine sono metabolizzate dal citocromo CYP3A4, riducendo così il tasso di trasformazione dei farmaci concomitanti eliminati dallo stesso enzima come donepezil).

Da notare che la somministrazione concomitante orale di donepezil e sertralina in uno studio non ha determinato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa e non si sono osservate reazioni avverse inattese in soggetti sani, mentre la somministrazione concomitante di galantamina e ketoconazolo (potente inibitore CYP3A4) o paroxetina (potente inibitore CYP2D6) porta a un aumento del 30% e 40%, rispettivamente, di esposizione a galantamina, rispetto alla sola galantamina. È interessante notare che la rivastigmina, un'altra AChEI, è tra i potenziatori cognitivi quello con minori probabilità di avere interazioni farmacocinetiche con altri farmaci in quanto non subisce metabolismo epatico.

Riguardo alla memantina, la sua escrezione renale può avere un impatto rilevante sul profilo farmacocinetico e, durante il trattamento con tale agente, occorre evitare cambiamenti delle abitudini alimentari che possano alterare il pH delle urine. «Le variazioni più marcate di pH delle urine potrebbero portare i tessuti alla sovraesposizione a memantina con conseguente effetti tossici, soprattutto negli anziani, in cui è stata descritta una ridotta funzionalità renale» continuano gli estensori della review.

 «Inoltre» proseguono «un aumento dei livelli plasmatici di memantina possono insorgere se somministrata in concomitanza con agenti che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico, come amantadina, cimetidina, etc.». Da considerare che i livelli sierici di idroclorotiazide possono essere ridotti dalla somministrazione contemporanea di memantina e che i pazienti trattati con warfarin devono essere monitorati per possibili aumenti del rapporto o tempo di protrombina internazionale normalizzato.

Altre interazioni farmacocinetiche tra farmaci che si possono verificare nei malati di Alzheimer sono legate a farmaci psichiatrici quali benzodiazepine, antidepressivi, antipsicotici e altri agenti che sono in gran parte utilizzati in questi pazienti, in particolare per le alterazioni comportamentali. «In questo contesto» specificano gli autori «la maggior parte delle interazioni farmacocinetiche tra farmaci è legata al metabolismo epatico. Tra i molteplici isoenzimi del fegato, CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 sono praticamente rilevanti per la degradazione dei farmaci antipsicotici».

La somministrazione concomitante di un farmaco antipsicotico con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6 – rimarcano Monzani e collaboratori - può portare ad elevate concentrazioni plasmatiche dell’antipsicotico, e quindi potenziarne gli effetti collaterali concentrazione-dipendenti, dando per esempio sintomi extrapiramidali.

Le principali interazioni farmacodinamiche di cui occorre tenere conto

Le Interazioni farmacodinamiche farmaco-farmaco possono derivare da un meccanismo antagonistico o sinergico, ricordano gli autori. «La teoria colinergica dell’AD ha portato allo sviluppo di inibitori della colinesterasi» aggiungono. «Se utilizzati in modo appropriato questi farmaci possono rallentare il declino cognitivo e la compromissione funzionale associata con l’AD. Tuttavia, sulla base dei loro meccanismi opposti di azione, l'uso concomitante di inibitori della colinesterasi e anticolinergici può provocare un antagonismo farmacologico».

«L'effetto anticolinergico è una caratteristica di alcuni farmaci come antipsicotici, antidepressivi, antistaminici, broncodilatatori, farmaci per l'incontinenza urinaria, etc.» riprendono. «L'uso di anticolinergici nei soggetti con AD è particolarmente preoccupante perché questi individui sono più inclini a sviluppare decadimento cognitivo farmaco-indotto». Nonostante ciò, l'uso concomitante di anticolinergici e AChEI è abbastanza comune in ambito clinico, ma è raramente adeguato in considerazione dell'antagonismo farmacologico.

Gli AChEI, inoltre, possono suscitare reazioni avverse cardiovascolari, la maggior parte delle quali potrebbe essere collegata alla stimolazione del sistema nervoso parasimpatico. «Quest’ultimo può coinvolgere la funzione cardiaca così come quella cerebrale» spiegano gli autori. «L'inibizione della colinesterasi da AChEI ritarda la degradazione dell'acetilcolina e potenzia l'effetto cardioinibitorio. Inoltre, gli AChEI aumentano la pressione arteriosa attraverso i sottotipi centrali M1 e M2 dei recettori muscarinici. Tuttavia, l'effetto degli AChEI è lieve in pazienti che ricevono una dose tipica».

Occorre considerare, infine, che gli antipsicotici possono presentare un effetto diretto sullo sviluppo di eventi cardiovascolari, come il prolungamento del tratto QT, che può essere aggravato da interazioni tra farmaci. «Quando un farmaco antipsicotico che determina un prolungamento dell'intervallo QT è combinato con un altro farmaco con le stesse proprietà o con farmaci che rallentano la frequenza cardiaca (AChEI), l'uso concomitante può avere effetti additivi o addirittura potenzianti» osservano gli estensori della review.

Per una politerapia appropriata in un paziente con malattia di Alzheimer

È importante, nel prescrivere AChEI, a prestare attenzione a pazienti che:
a) assumono inibitori del citocromo CYP3A4 e CYP2D6;
b) assumono diversi substrati del citocromo che competono per via metabolica;
c) presentano un tasso di filtrazione glomerulare ridotta;
d) sono affetti da malattie epatiche che colpiscono le funzioni metaboliche;
e) fanno uso di farmaci ad azione anticolinergica (antagonismo farmacologico);
f) considerare possibili alterazioni del ritmo cardiaco e dell’intervallo QT da interazioni tra antipsicotici e AChEI;
g) in terapia con memantina, fare attenzione a farmaci che possono alterare il pH urinario.

Pasqualetti G, Tognini S, Calsolaro V, et al. Potential drug-drug interactions in Alzheimer patients with behavioral symptoms. Clin Interv Aging, 2015;10:1457-66.
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