In pazienti affetti da sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), aumenti del dosaggio di clobazam pari o superiori al 20% nel corso di un trattamento a lungo termine hanno migliorato il controllo delle crisi in più dell’80% dei pazienti con LGS che hanno risposto a clobazam nel corso di una fase preliminare. Riportato su “Epilepsy and Behavior”, è questo il risultato principale di un’analisi post hoc dello studio di estensione in aperto OLE.

«Data le complessità nel gestire le comorbilità associate alla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) - tipi di convulsioni multiple associate che tendono a essere refrattarie alla dose di trattamento - l'ottimizzazione dell’uso dei farmaci antiepilettici (AED) nei pazienti colpiti da LGS costituisce una sfida» sottolineano in apertura gli autori, coordinati da Robert T. Wechsler, dell’Idaho Comprehensive Epilepsy Center, a Boise (USA).

«In assenza di dati di trial clinici sull'ottimizzazione del dosaggio di AED in pazienti con LGS, la titolazione della dose è guidata dall'esperienza personale, dall'evidenza aneddotica e da specifici fattori del paziente, quali età, patologie concomitanti e farmaci, tipi di crisi, e così via» proseguono i ricercatori.

Clobazam, ricordano, è una benzodiazepina disponibile da diversi decenni per uso ansiolitico e che nel 2011 è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) al dosaggio da 10 a 40 mg/die come trattamento add-on per le convulsioni associate alla LGS. L’agente ha azione GABA (acido gamma-aminobutirrico) -agonista e quindi amplifica l’azione inibitoria del GABA a livello del sistema nervoso centrale.

L'obiettivo di questo studio, spiegano, è stato quello di determinare se un aumento del 20% di clobazam aggiuntivo fosse un parametro di riferimento ragionevole per una migliore risposta convulsiva nei pazienti con LGS che avevano risposto al trattamento con clobazam in add-on in un periodo preliminare (lead-in) di 12 settimane.

Due studi pivotali preliminari, un trial di estensione in aperto e un'analisi post hoc
Si è trattato, come accennato, di un'analisi post hoc di dati provenienti da uno studio di estensione a lungo termine in aperto (OLE), nella quale sono stati inclusi i pazienti che avevano completato uno dei due studi pivotali preliminari (lead-in) con clobazam.

«Nel corso degli studi preliminari, i pazienti avevano ricevuto placebo o clobazam (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg/die) fino a un massimo di 40 mg/die» spiegano gli autori. «Durante l'OLE, i pazienti avevano ricevuto clobazam fino a 2,0 mg/kg/die, fino a un massimo di 80 mg/die)».

La popolazione presa in esame nell’analisi post hoc ha compreso pazienti che avevano avuto - durante il trattamento con clobazam - una riduzione di convulsioni rispetto al basale del 25%, pari o superiore al 50% o del 75% e 12 mesi o più di dati disponibili di follow-up durante l'OLE.

L'aumento riuscito del dosaggio  (cioè l'ottimizzazione del dosaggio) è stato definito come aumento del dosaggio di clobazam pari o superiore del 20% e un migliorato controllo delle crisi rispetto al basale di OLE (miglioramento dello stato di responder delle crisi o più del 50% di riduzione della frequenza totale delle stesse).

«I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di responder dopo il trattamento dello studio di lead-in (equivalente alla baseline di OLE) e secondo la dose ricevuta di clobazam nello studio di lead-in» specificano Wechsler e colleghi.

Sempre cautela, ma più tranquillità nell’aumento del dosaggio
«I risultati dell'analisi» ribadiscono gli autori «hanno indicato che aumenti di dose di clobazam pari o superiori al 20% sul lungo termine hanno migliorato il controllo delle convulsioni in più dell’80% dei pazienti».

Non solo. «Le percentuali di aumento riuscito di dosaggio durante l'OLE erano elevate indipendentemente dal dosaggio ricevuto nella fase preliminare, con il più alto tasso di aumento riuscito di dosaggio  tra i pazienti che avevano ricevuto clobazam a basso dosaggio durante tale fase» aggiungono i ricercatori.

Allo stesso modo, rilevano, le percentuali di aumento riuscito della dose erano alte indipendentemente dalla categoria dei responder delle crisi nella fase di lead-in, con i tassi più alti che si sono verificati nei pazienti con la risposta più alta (=/> 75%) nel periodo preliminare.

«Questi risultati indicano che i pazienti che hanno un miglioramento delle crisi epilettiche ai dosaggi iniziali da 10-20 mg/die di clobazam possono avere un ulteriore miglioramento se il dosaggio viene aumentato, anche oltre il dosaggio massimo indicato di 40 mg/die» concludono Wechsler e colleghi.

«Come con tutti gli altri AED» si cautelano comunque a precisare gli autori «il dosaggio di clobazam deve essere titolato lentamente mentre si monitorano attentamente gli eventi avversi e l’aumento di efficacia».

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Isojarvi J, Gidal BF, Chung S, Wechsler RT. Optimizing clobazam treatment in patients with Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsy Behav, 2018;78:149-54.
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