Lemborexant, nuovo farmaco per l'insonnia in fase 3 sicuro ed efficace nell'anziano

I medici potrebbero presto avere una nuova opzione per il trattamento dell'insonnia nei pazienti pił anziani: lemborexant. Lo suggerisce una nuova ricerca presentata ad Atlanta (USA) in occasione dell'edizione 2019 del convegno dell'American Association for Geriatric Psychiatry (AAGP).

I medici potrebbero presto avere una nuova opzione per il trattamento dell'insonnia nei pazienti più anziani: lemborexant. Lo suggerisce una nuova ricerca presentata ad Atlanta (USA) in occasione dell’edizione 2019 del convegno dell’American Association for Geriatric Psychiatry (AAGP).

In particolare, le sottoanalisi della fase 3 dello studio SUNRISE-1 hanno dimostrato che lemborexant, antagonista duale sperimentale del recettore dell’orexina sviluppato per il trattamento dell'insonnia e del disturbo del ritmo sonno-veglia irregolare, è sicuro ed efficace in una popolazione anziana - e non è diverso dal placebo sulla stabilità posturale.

I risultati suggeriscono che questo nuovo agente può essere un trattamento adatto per pazienti di età pari o superiore a 65 anni con disturbo da insonnia, affermano i ricercatori, guidati da Margaret Moline, direttore esecutivo dello sviluppo clinico di Neurological Business Group di Eisai.

«Abbiamo dimostrato che il farmaco è efficace sugli endpoint obiettivo dello studio, che includeva l'efficacia nell'aiutare pazienti con insorgenza del sonno e con il mantenimento del sonno, e che il farmaco è ben tollerato» ribadiscono gli autori.

Inibizione del signaling dell’orexina, implicata nei disturbi sogno-veglia
Lemborexant inibisce il signaling di orexina legandosi competitivamente a entrambi i sottotipi recettoriali di orexina (recettore 1 e 2 di orexina). Negli individui con i normali ritmi di sonno-veglia quotidiano, si crede che il signaling di orexina promuova periodi di veglia; ma in quelli con disturbi del sonno-veglia, la segnalazione di orexina potrebbe non funzionare normalmente.

«Bloccare il signaling di orexina prima di coricarsi si pensa che smorzi la veglia, così che il sonno possa presentarsi al momento opportuno» scrivono Moline e colleghi. Due studi chiave di fase 3 (SUNRISE-1 e SUNRISE-2) hanno studiato lemborexant in pazienti con una storia di veglia soggettiva dopo insorgenza di sonno (WASO) di 60 o più minuti almeno tre volte a settimana nelle precedenti 4 settimane.

SUNRISE-1 era uno studio multicentrico randomizzato, controllato con placebo, della durata di un mese. Ha incorporato entrambi i risultati oggettivi usando gli studi del sonno polisonnografici e gli esiti soggettivi usando i diari del sonno. Comprendeva oltre 1.000 partecipanti con disturbo di insonnia, definito da un Insomnia Severity Index score di 13 o più.

SUNRISE-2 era uno studio di 12 mesi che valutava soggettivamente la capacità di addormentarsi e di rimanere addormentato sulla base delle autovalutazioni dei pazienti - sempre usando i diari del sonno.

Entrambi gli studi hanno confrontato lemborexant con un placebo. SUNSHINE-1 aveva anche un braccio di confronto attivo (6,25 mg di zolpidem tartrato a rilascio prolungato [ER]). Zolpidem si rivolge a un diverso sistema di neurotrasmettitori rispetto a lemborexant ed è un agonista del recettore GABA di tipo A. «Questi due farmaci derivano da classi farmacologiche totalmente diverse» spiegano gli autori.

Gli studi SUNRISE hanno dimostrato che l'inizio del sonno e il mantenimento del sonno erano significativamente migliorati nei pazienti con disturbo di insonnia trattati con lemborexant rispetto al placebo. In entrambi gli studi, lemborexant è risultato ben tollerato.

Nuovi dati da sottoanalisi dello studio SUNRISE-1
L'analisi attuale ha esaminato l'efficacia di lemborexant alle dosi di 5 mg e 10 mg in 453 partecipanti allo studio SUNRISE-1, tutti di 65 anni o più. «È importante capire come funziona il farmaco in diverse popolazioni, compresi gli anziani» specificano Moline e colleghi.

La prevalenza dell'insonnia è più alta negli adulti più anziani, ma molti farmaci per il sonno non sono indicati per l'insonnia di mantenimento del sonno negli anziani. L'insonnia è anche più comune nelle donne, che hanno 1,4 volte più probabilità rispetto agli uomini di avere tale condizione.

L'età media dei 453 partecipanti a questa analisi era 70,2 anni e il 69,8% erano donne. Circa il 74,6% era caucasico e l'indice di massa corporea medio era 26,8. L'insorgenza del sonno era basata sulla latenza dei parametri polisonnografici al sonno persistente (LPS). Questa è una misura del tempo al sonno, definito come l'inizio dei primi 10 minuti di sonno che non viene interrotto dalla veglia.

Il mantenimento del sonno è stato valutato utilizzando diverse misure, tra cui WASO (Wake After Sleep Onset) complessivo e WASO nella seconda metà della notte (WASO2H), che è il momento in cui le persone anziane tendono ad avere maggiori difficoltà a mantenere il sonno.

Il mantenimento del sonno è stato anche valutato con l'efficienza del sonno, definita come la quantità totale di sonno divisa per il tempo trascorso a letto. Tra i partecipanti alla sottoanalisi, 93 hanno ricevuto un placebo, 120 zolpidem ER 6,25 mg, 118 lemborexant 5 mg e 122 lemborexant 10 mg.

I ricercatori hanno raccolto i dati per l'efficienza del sonno, LPS (Latency to Persistent Sleep), WASO e WASO2H al basale e hanno calcolato queste misure come media per le notti 1 e 2 (1-2) e per le notti 29 e 30 (29-30). Un totale del 95,6% (433/453) dei partecipanti ha completato lo studio.

Ridotto il tempo all’insorgenza del sonno
Lemborexant è sembrato essere migliore nel ridurre il tempo all’insorgenza del sonno. Le modifiche per LPS alla fine dello studio erano:
  • -10,4 minuti per il gruppo placebo,
  • -5,3 minuti per il gruppo zolpidem ER,
  • -17,5 minuti per il gruppo lemborexant 5 mg,
  • -17,9 minuti per il gruppo lemborexant 10 mg.
Per WASO, le riduzioni alla fine dello studio erano: -18,7 minuti per il placebo, -31,1 minuti per zolpidem ER, -47,0 minuti per lemborexant 5 mg e -42,8 minuti per lemborexant 10 mg. Per WASO2H e l'efficienza del sonno, i risultati per entrambe le dosi di lemborexant sembravano superiori al placebo e allo zolpidem.

Per l'insorgenza del sonno, le riduzioni di LPS erano significativamente superiori rispetto al placebo per entrambe le dosi di lemborexant alle notti 1-2 (p <0,01 per 5 mg, p <0,05 per 10 mg), per lemborexant 10 mg alle notti 29-30 (P <0,05) e confrontato con zolpidem in entrambi i punti temporali.

Per quanto riguarda il mantenimento del sonno, entrambe le dosi di lemborexant hanno ridotto significativamente il WASO2H rispetto allo zolpidem. Questi risultati nei partecipanti più anziani erano simili a quelli osservati nell'intera popolazione di SUNRISE-1.

Inoltre, entrambe le dosi di lemborexant sono state ben tollerate. Gli eventi avversi più comuni (EA) erano sonnolenza e mal di testa. La maggior parte degli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata e non sono state segnalate cadute.

Mantenuta la stabilità posturale al mattino, minore rischio di cadute
Un'analisi della sicurezza più dettagliata in questo sottogruppo di pazienti, presentata anche alla riunione AAGP, ha dimostrato che il trattamento con zolpidem ER ha portato a un significativo aumento dell'oscillazione del corpo al mattino dopo le prime dosi rispetto a lemborexant e placebo, mentre lemborexant non era diverso dal placebo.

«La stabilità posturale è importante quando si pensa al rischio di cadere» spiegano gli autori. «Le persone anziane sono più a rischio di cadere in generale, quindi stavamo valutando quanto fossero in grado di mantenere il loro equilibrio al mattino».

Nello studio, la stabilità posturale è stata valutata con un test di 1 minuto al risveglio. Il test prevede di chiudere gli occhi e cercare di rimanere immobili. L'oscillazione del corpo è stata rilevata attraverso un cavo attorno alla vita del paziente, con informazioni trasmesse a un portatile, osservano Moline e colleghi.

Un altro farmaco che colpisce i recettori di orexina (suvorexant) è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), ma è distinto da lemborexant. «Questi due farmaci sono strutturalmente diversi, hanno diverse affinità per i recettori e hanno cinetiche dei recettori diverse» spiegano i ricercatori.

Lemborexant è stato sviluppato congiuntamente da Eisai Co Ltd e Imbrium Therapeutics. Queste aziende hanno presentato una nuova domanda per l’approvazione di lemborexant alla FDA.

G.O.

American Association for Geriatric Psychiatry (AAGP) 2019: Abstract NR-20, Abstract NR-21. Atlanta (USA), March 2019.