Lennox-Gastaut, per rufinamide risulta ottimale una dose più bassa e una titolazione più lenta

In pazienti affetti da sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) trattati con rufinamide, una dose più bassa e uno schema di titolazione più lento ("low and slow") possono ridurre l'incidenza di eventi avversi (AE) senza compromettere l'efficacia del farmaco. Lo dimostra un'analisi - pubblicata on-line su "Seizure" - di dati provenienti da studi di fase III e dall'esperienza del mondo reale.

In pazienti affetti da sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) trattati con rufinamide, una dose più bassa e uno schema di titolazione più lento (“low and slow”) possono ridurre l'incidenza di eventi avversi (AE) senza compromettere l'efficacia del farmaco. Lo dimostra un’analisi – pubblicata on-line su “Seizure” - di dati provenienti da studi di fase III e dall’esperienza del mondo reale.

«La LGS è una delle forme più gravi di epilessia a esordio infantile, che rappresenta circa dall'1 al 4% di tutti i casi di epilessia dell'infanzia, con un picco di insorgenza che si verifica tra i 3 e i 5 anni di età» ricordano gli autori, guidati da Sanjeev Kothare, del Comprehensive Epilepsy Center, Dipartimento di Neurologia del New York University Langone Medical Center.

«La condizione è caratterizzata da una triade di sintomi, tra cui una compromissione delle funzioni cognitive, complessi punta-onda lente all’elettroencefalografia (EEG) e molteplici tipi di crisi che ne rende particolarmente difficile il controllo» aggiungono. «In questi pazienti, nel tentativo di raggiungere il controllo delle crisi, sono stati comunemente usati combinazioni di farmaci antiepilettici (AED)».

Più efficacia ma più effetti collaterali con alte concentrazioni del farmaco
La rufinamide, un derivato triazolico strutturalmente dissimile da altri AED, è indicata per il trattamento in add-on delle crisi epilettiche associate alla LGS in pazienti pediatrici di almeno un anno di età e negli adulti.

«Le analisi disponibili di farmacocinetica e farmacodinamica hanno dimostrato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di rufinamide e un migliore controllo delle crisi, anche se gli AE sono più probabili nei soggetti con concentrazioni plasmatiche di rufinamide più elevate» specificano gli autori.

L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) raccomanda una dose iniziale di 200 mg al giorno nei bambini di età pari o superiore a 4 anni e di peso inferiore a 30 kg che non assumono valproato (farmaco che interagisce con rufinamide determinandone una consistente riduzione della clearance); la dose può essere aumentata a 200 mg/die ogni 2 giorni, fino a una dose massima di 1.000 mg/die.

Il confronto fra trial clinici randomizzati controllati e il mondo reale
«L'efficacia di rufinamide nella LGS è stata dimostrata in un trial di Fase III in doppio cieco, controllato con placebo e nella sua estensione in aperto (OLE). È stato anche descritto l'uso di rufinamide per il trattamento di pazienti affetti da LGS nella pratica clinica, fornendo dati aggiuntivi su schemi posologici più flessibili e sugli outcomes» scrivono Kothare e colleghi.

«Nella pratica clinica il dosaggio e la titolazione di rufinamide possono differire dall'impostazione dei trial» sottolineano. Per questo motivo «in questa analisi i dati degli studi clinici di rufinamide sono stati confrontati con l’esperienza del mondo reale allo scopo di fornire un approfondimento circa le strategie ottimali di dosaggio e titolazione».

In particolare «sono stati esaminati lo studio di fase III con rufinamide e la sua estensione in aperto (OLE) e si è analizzato l’effetto della titolazione e della dose sugli AE e sull'uso di AED concomitanti» spiegano gli autori. «Tramite ricerca su PubMed sono stati poi identificati studi ‘real life’ con rufinamide nella LGS. Da queste fonti sono stati quindi estratti i dati clinici, messi a confronto tra loro».

I risultati hanno dimostrato che un programma di titolazione rapida (7 o 14 giorni) della rufinamide era tollerabile per la maggior parte dei pazienti, portando a una riduzione altamente significativa di convulsioni totali e tonico-atoniche, con efficacia e tollerabilità sostenute su un periodo di tre anni.

Gli AE più comuni durante la studio di fase III - sonnolenza, vomito, piressia – si sono manifestati durante le prime tre settimane di trattamento e un piccolo sottogruppo di pazienti è stato in grado di raggiungere la dose target in quel lasso di tempo. «L'uso di AED concomitanti» rilevano peraltro i ricercatori «ha avuto un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di rufinamide».

«I dati provenienti da studi clinici reali sono in linea con i risultati dello studio di fase III e OLE» osservano. «Tuttavia, rispetto a quelli utilizzati negli studi clinici, nel setting del mondo reale erano comunemente impiegati dosi più basse e programmi di titolazione più lenti».

Indicazioni pratiche: strategia “low and slow”
«Poiché la maggior parte dei nuovi farmaci vengono dosati a livelli più alti con una titolazione più veloce durante lo sviluppo clinico rispetto a ciò che viene effettato nel mondo reale, "iniziare basso e andare piano" è diventato un normale adattamento della clinica» afferma il team di Kothare che, sulla base di quanto emerso dall’analisi, offre le seguenti indicazioni.

Si consiglia di cominciare con una dose di rufinamide di 5-10 mg/kg/die. Dopo 1-3 giorni di trattamento la dose può essere aumentata a 15-20 mg/kg/giorno. A quel punto i clinici devono valutare la risposta del paziente al trattamento, e se non si osserva alcuna risposta clinica la dose di rufinamide non deve essere ulteriormente intensificata.

La dose massima che deve essere somministrata è di 40-50 mg/kg/giorno, e questa non deve essere superata in assenza di una risposta adeguata. L'aggiustamento della dose nei bambini piccoli che sono contemporaneamente in trattamento con rufinamide e valproato deve essere calibrata in base al fenomeno di interazione farmacologica sopra descritto.

«Sulla base dei dati di outcomes degli studi clinici, oltre ai dati del mondo reale, il trattamento con rufinamide è efficace, mostrando una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi, e sicuro» ribadiscono gli autori.

«Gli AE più comuni in genere si verificano entro le prime settimane dall'inizio del trattamento ma una titolazione più lenta, come dimostrato in numerosi studi retrospettivi e prospettici, dovrebbe tradursi in una minore incidenza degli AE stessi» affermano.

«Considerando questo profilo di sicurezza favorevole» concludono «può essere preferibile prendere in considerazione il trattamento con rufinamide prima di iniziare quello con AED come felbamato [efficace ma con AE potenzialmente pericolosi] in pazienti con crisi epilettiche refrattarie associate a LGS».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Kothare S, Kluger G, Sachdeo R, et al. Dosing Considerations for Rufinamide in Patients With Lennox-Gastaut Syndrome: Phase III Trial Results and Real-World Clinical Data. Seizure, 2017 Feb 16. [Epub ahead of print]
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