Leucoencefalopatia multifocale progressiva, primi risultati incoraggianti con pembrolizumab e nivolumab

Tre diversi studi - pubblicati online in uno stesso numero del "New England Journal of Medicine" (NEJM) - descrivono il miglioramento dei sintomi e l'evidenza radiologica della leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una maggiore risposta immunitaria cellulare antivirale e una riduzione della carica virale dopo la somministrazione di immunoterapici quali pembrolizumab o nivolumab in un piccolo numero di pazienti.

Tre diversi studi – pubblicati online in uno stesso numero del “New England Journal of Medicine” (NEJM) - descrivono il miglioramento dei sintomi e l'evidenza radiologica della leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una maggiore risposta immunitaria cellulare antivirale e una riduzione della carica virale dopo la somministrazione di immunoterapici quali pembrolizumab o nivolumab in un piccolo numero di pazienti.

Un possibile nuovo approccio al trattamento della PML - una rara e spesso fatale malattia virale del cervello che si verifica in pazienti immunodepressi e per la quale non vi è attualmente una terapia - ha dunque mostrato risultati preliminari promettenti. «Al momento non esiste un trattamento per la PML, senza considerare qualsiasi trattamento che potrebbe causare uno stato di soppressione immunitaria, e la condizione è spesso fatale» ribadisce il primo autore di uno di questi rapporti, Irene Cortese, dei National Institutes of Health (NIH) di Bethesda.

«I nostri risultati ci danno la speranza che potremmo essere in grado di fare qualcosa in più per questi pazienti - anche se si tratta solo di un “ponte” fino a quando questi non possono aumentare la loro risposta immunitaria» specifica. «Quindi, mentre dobbiamo essere cauti in quanto questi risultati sono molto preliminari, pensiamo che questi farmaci potrebbero avere effetti salvavita» aggiunge.

Per gli inibitori dei checkpoint immunitari, nati per l’oncologia, un futuro in neurologia?
I due farmaci anticorpali monoclonali sono noti come inibitori del checkpoint. Sono diretti alla proteina della morte cellulare programmata-1 (PD-1) - un recettore inibitorio di superficie delle cellule T che i ricercatori hanno ora scoperto essere aumentato sui linfociti CD4+ e CD8+ in pazienti con PML.

Gli inibitori PD-1 come pembrolizumab, ricordano Cortese e colleghi, sono usati nel cancro per aiutare a sfruttare la risposta immunitaria intrinseca quando si verifica l'esaurimento immunitario, fatto che può verificarsi quando il sistema immunitario è stato attivato per un periodo prolungato.

Si ritiene cioè che l'esaurimento immunitario sia mediato dall'espressione dei recettori PD-1 sulle cellule T, che porta ad una perdita della funzione delle cellule T. «I pazienti con PML hanno una soppressione immunitaria per definizione, quindi hanno già una capacità limitata di generare una risposta immunitaria» specificano i ricercatori. «Se possiamo fermare i recettori PD-1 sui linfociti T che si stanno attivando, potremmo dare al sistema immunitario la possibilità di recuperare e montare una risposta all'infezione del virus JC».

Primo studio: miglioramenti significativi o stabilizzazione in cinque pazienti su otto
Nel primo studio sul NEJM, pubblicato come articolo completo, Cortese e colleghi hanno trattato otto pazienti PML con pembrolizumab alla dose di 2 mg / kg ogni 4-6 settimane. Ogni paziente ha ricevuto almeno una dose ma non più di tre dosi. Tutti e otto i pazienti hanno mostrato una downregulation dell'espressione di PD-1 sui linfociti nel sangue periferico e nel liquido cerebrospinale (CSF).

Cinque pazienti hanno avuto un miglioramento clinico o una stabilizzazione della PML accompagnati da una riduzione del virus JC (che causa la PML) nel CSF e un aumento dell'attività anti-virus JC dei CD4+ e CD8+. Negli altri tre pazienti, non sono stati osservati cambiamenti significativi in termini di carica virale o ampiezza della risposta immunitaria cellulare antivirale e non è stato osservato alcun miglioramento clinico.

Cortese e colleghi osservano che la prognosi per i pazienti con PML varia enormemente a seconda della loro condizione di base. Nei pazienti con tumori linfoproliferativi il midollo osseo è spesso così danneggiato che la PML ha un tasso di mortalità molto alto, fino al 90%, e la PML associata all'HIV può essere simile.

«Quindi i nostri risultati sono molto incoraggianti, con cinque pazienti sugli otto trattati che hanno mostrato un miglioramento, dato che sette di questi avevano una PML che stava progredendo negativamente da diversi mesi e senza alcun motivo per pensare che il trend sarebbe cambiato»

«Sembra che il farmaco abbia avuto un effetto salvavita su alcuni di questi pazienti» ribadiscono gli autori. «Peraltro questi sono numeri molto piccoli e non abbiamo avuto un gruppo di controllo, ma il fatto che altri due gruppi abbiano riportato risultati simili ci supporta». Il prossimo passo, dichiarano, sarà fare un trial controllato per cercare di confermare questi primi risultati molto promettenti.

Due case report: riduzione di segni e sintomi
Gli altri due rapporti, entrambi pubblicati come lettere al giornale, descrivono ciascuno l'uso rispettivamente di pembrolizumab e nivolumab in un paziente con PML. Nel primo caso, segnalato da un gruppo della Germania e degli Stati Uniti con primo autore Sebastian Rauer, dell’Università di Friburgo (Germania), un paziente con PML associata a linfoma a cellule B che era diventato muto è stato trattato con cinque infusioni di pembrolizumab (2 mg/kg) a settimane alterne per un periodo di 10 settimane.

Dopo l'inizio del trattamento, il paziente ha ripreso a parlare, le dimensioni e il numero delle lesioni PML sono state ridotte e il virus JC non era più rilevabile nel CSF. Il paziente è poi rimasto stabile durante il corso del trattamento.

Nell'altro caso, segnalato da un gruppo francese coordinato da Guillaume Martin-Blondel, dell’Ospedale universitario di Tolosa (Francia) un paziente con gravi sintomi neurologici di PML e prominente espressione di PD-1 sulle cellule T è stato trattato con nivolumab (240 mg ogni 2 settimane).

Ciò ha determinato una riduzione della carica virale di JC sia nel CSF che nel sangue. Le lesioni alla risonanza magnetica (RM) hanno mostrato una riduzione della captazione del gadolinio a suggerire la ricostituzione immunitaria. Dopo 8 settimane dall'inizio del trattamento, i sintomi erano stabilizzati o migliorati.

L’editoriale: ora è necessario uno studio controllato confermativo
«I rapporti attuali sono incoraggianti per questi due farmaci quali trattamento per la PML ma indicano la presenza nel sangue di cellule T specifiche per il virus JC come prerequisito per il loro impiego» scrive in un editoriale di commento Igor Koralnik, della Rush University Medical School di Chicago.

Egli, inoltre, avverte che deve essere tenuto in considerazione il profilo dei costi e degli effetti collaterali di questi farmaci così come gli eventi avversi correlati al sistema immunitario che possono interessare molteplici sistemi d’organo. Koralnik osserva inoltre che «l'entusiasmo è attenuato» da alcuni casi in letteratura in cui nivolumab è stato effettivamente riportato come associato alla PML.

L'editorialista, infine, concorda con gli autori delle singole relazioni nella sua conclusione, secondo cui «potrebbe essere necessario uno studio controllato per determinare se gli inibitori del checkpoint immunitario sono effettivamente in grado di tenere sotto controllo il virus JC in pazienti con PML».

G.O.

Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al. Pembrolizumab Treatment for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2019 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa1815039. [Epub ahead of print]
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Rauer S, Marks R, Urbach H, et al. Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with Pembrolizumab. N Engl J Med. 2019 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMc1817193. [Epub ahead of print]
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Walter O, Treiner E, Bonneville F, et al. Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with Nivolumab. N Engl J Med. 2019 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMc1816198. [Epub ahead of print]
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Koralnik IJ. Can Immune Checkpoint Inhibitors Keep JC Virus in Check? N Engl J Med. 2019 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMe1904140. [Epub ahead of print]
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