Luci di speranza da drisapersen, oligonucleotide antisenso per trattare la distrofia muscolare di Duchenne

In una sottopopolazione meno compromessa di ragazzi ambulanti di etÓ pari o superiore a 5 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD), il trattamento per via sottocutanea con drisapersen, oligonucleotide antisenso, ha portato beneficio in termini di velocitÓ di salita delle scale e di deambulazione o marcia. ╚ l'incoraggiante risultato dello studio DEMAND III di fase 3, pubblicato online su "Neuromuscular Disorders".

In una sottopopolazione meno compromessa di ragazzi ambulanti di età pari o superiore a 5 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD), il trattamento per via sottocutanea con drisapersen, oligonucleotide antisenso, ha portato beneficio in termini di velocità di salita delle scale e di deambulazione o marcia. È l’incoraggiante risultato dello studio DEMAND III di fase 3, pubblicato online su “Neuromuscular Disorders”.

Aspetti genetici e clinici della patologia
La DMD è una rara malattia neuromuscolare che colpisce un neonato su 3.500-5.000. «È una condizione recessiva legata al cromosoma X causata da mutazioni nel gene DMD, con delezioni più comunemente osservate che fiancheggiano l'esone 51» ricordano i ricercatori, guidati da Nathalie Goemans, del Dipartimento di Pediatria e Neurologia Pediatrica dell’Ospedale Universitario di Lovanio (Belgio).

«Ciò provoca un'interruzione del quadro trascrizionale del DNA/RNA codificante e porta a un’interruzione prematura della sintesi della distrofina» proseguono. «La mancanza di distrofina funzionale si traduce in un danno progressivo e nella degenerazione delle fibre muscolari, seguita da una prevedibile traiettoria clinica».

Lo sviluppo iniziale delle capacità motorie è seguito da una fase di plateau, dopo la quale si osserva un progressivo deterioramento della funzione muscolare con l'età (il declino è atteso dai 7 anni). Di conseguenza, la maggior parte dei soggetti è costretto alla sedia a rotelle verso la metà dell'adolescenza. «Successivamente emergono insufficienza respiratoria e cardiomiopatia, con la maggior parte dei soggetti che sviluppano ipoventilazione notturna o insufficienza respiratoria le quali richiedono ventilazione meccanica non invasiva o portano a morte prima dei 30 anni».

«La DMD» aggiungono gli autori «è attualmente gestita principalmente da trattamenti standard di cura come i glucocorticoidi, la fisioterapia, la gestione della deformità della colonna vertebrale e la disfunzione cardiorespiratoria. Questa migliore gestione clinica ha migliorato la prognosi e l'aspettativa di vita negli ultimi decenni».

Da ricordare che recentemente ataluren (piccola molecola capace di rendere i ribosomi meno sensibili agli stop prematuri di codoni) ha ricevuto l'approvazione condizionata nell'Unione Europea, ma può essere utilizzato solo per il trattamento della DMD causata da una mutazione non senso (nmDMD) in ragazzi ambulatoriali di età superiore ai 5 anni.

Le caratteristiche della molecola in studio e gli outcome di fase 2
Drisapersen è un oligonucleotide antisenso 2'-O-metilfosforotioato (AON) che induce il salto dell'esone 51 (exon-skipping) durante lo splicing dell’RNA pre-messaggero (al quale si lega bloccandone la traduzione), generando una proteina distrofina più breve in gran parte funzionale, spiegano Goemans e colleghi. Questo approccio potrebbe essere utilizzato per trattare circa il 13% dei soggetti DMD, specificano.

«In un programma di sviluppo clinico completo, 2 studi randomizzati di fase 2, controllati con placebo, hanno esaminato l'effetto di 6 mg/kg/settimana di drisapersen in ragazzi ambulanti con una distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) =/>75 metri e una capacità di alzarsi dal pavimento (rise from floor, RFF) pari o minore a 7 secondi (a eccezione di 2 ragazzi)» riportano.

«Entrambi gli studi hanno dimostrato che drisapersen continuo sottocutaneo (sc) 6 mg/kg/settimana ha migliorato la media 6MWD rispetto al placebo dopo 24 settimane rispettivamente di 35 metri (P = 0,014) e 27 metri (P = 0,069)» continuano i ricercatori. «Il beneficio del trattamento negli studi di fase 2 randomizzati, controllati con placebo, è stato supportato dai dati di estensione di fase 1/2 a lungo termine (circa 3,4 anni) rispetto ai controlli con storia naturale (NH) di malattia abbinati per un periodo di osservazione confrontabile».

L’attuale studio DEMAND III
Questo studio di fase 3 (DEMAND III), randomizzato, controllato con placebo, della durata di 48 settimane ha valutato l'efficacia e la sicurezza di drisapersen sottocutaneo 6 mg/kg/settimana in 186 ragazzi ambulanti di età =/>5 anni con DMD risultante da una mutazione dell’esone 51 suscettibile al salto (exon-skipping) e quindi al potenziale corretto ripristino del registro di lettura da parte dei ribosomi.

Drisapersen è stato generalmente ben tollerato, con reazioni al sito di iniezione ed eventi renali quali effetti avversi segnalati più comunemente. «Una differenza di trattamento non significativa (P = 0,415) nel cambiamento rispetto al test del cammino in 6 minuti (6MWD, endpoint primario di efficacia) di 10,3 metri al basale a favore di drisapersen è stata osservata alla 48ma settimana» riportano Goemans e colleghi.

Endpoint secondari principali di efficacia (‘North Star Ambulatory Assessment’, ‘4-stair climb ascent velocity’ e ‘10-meter walk/run velocity’) hanno dato risultati in linea. Si è ritenuto che la mancanza di significatività statistica – rispetto ai precedenti trial di fase 2 - fosse in gran parte causata della maggiore variabilità dei dati e dell'eterogeneità dei sottogruppi.

«Il solo aumento della deviazione standard, a causa di criteri di inclusione/esclusione meno rigorosi, ha ridotto la potenza statistica dal 90% prespecificato al 53% effettivo» spiegano i ricercatori.

Maggiore efficacia in soggetti in migliori condizioni al basale
«Pertanto» spiegano «è stata eseguita un'analisi post-hoc su 80 soggetti con un test 6MWD di 300-400 metri e con capacità di alzarsi dal pavimento al basale. In questa sottopopolazione è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del test 6MWD di 35,4 metri (P = 0,039) a favore di drisapersen».

«Ciò è in linea con il fatto che, per consentire a drisapersen di fornire benefici, è necessario preservare un tessuto muscolare sufficiente» chiariscono i ricercatori. «Il tessuto degli arti inferiori diverrà infatti meno disponibile all’azione dell’oligonucleotide non appena l'ambulazione diminuisce a causa della progressiva sostituzione del muscolo sano con tessuto adiposo e fibroso in soggetti di età crescente».

Da segnalare ancora che la concentrazione sierica di creatinchinasi (CK), un endpoint secondario di efficacia pre-specificato, è risultata statisticamente ridotta nei soggetti trattati con drisapersen rispetto a placebo già dalla 12ma settimana e fino alla 48ma. Si ricorda che l’elevata CK sierica viene utilizzata come biomarker diagnostico per DMD perché il deficit di distrofina e il danno alla fibra muscolare associato determinano il rilascio di CK dal compartimento intracellulare delle fibre muscolari nella circolazione.

«Questi risultati» dichiarano gli autori «suggeriscono che drisapersen potrebbe determinare un beneficio in una popolazione meno compromessa di soggetti affetti da DMD».

Giorgio Ottone

Riferimento bibliografico:
Goemans N, Mercuri E, Belousova E, et al. A randomized placebo-controlled phase 3 trial of an antisense oligonucleotide, drisapersen, in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord, 2017 Oct 25. [Epub ahead of print]
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