Una ricerca italiana, pubblicata sull’International Journal of Geriatric Psychiatry, dimostra come alcuni fattori, nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer (AD), influiscano sulla risposta al trattamento con donepezil e rivastigmina. In particolare le donne risultato più sensibili alla terapia con gli inibitori delle colinesterasi (ChEI), mostrando un declino cognitivo inferiore.

Un ulteriore fattore che sembra contribuire alla variabilità interindividuale alla risposta al trattamento con ChEI è il genotipo ESR1 (recettore alfa per gli estrogeni).

«Nei roditori e nei primati, il sistema colinergico sembra essere modulato dagli estrogeni» ricordano gli autori dello studio, guidati da Renato Sacchi, dell’Istituto di Biologia e Patologia Molecolare del CNR presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologia dell’Università La Sapienza di Roma. «In modelli su primati di menopausa, è stato dimostrato che gli estrogeni influenzano le funzioni cognitive attraverso anche il sistema colinergico. Inoltre, studi farmacologici condotti in donne nel periodo postmenopausale che assumevano terapia ormonale sostitutiva hanno evidenziato che gli estrogeni influiscono sul sistema colinergico anche nella specie umana».

«Ulteriori studi che hanno valutato l’associazione tra l’AD e il gene che codifica l’ESR1 hanno mostrato che varianti genetiche del recettore possono alterare la suscettibilità allo sviluppo della malattia o influire sul suo decorso» proseguono i ricercatori, precisando che «finora l’ipotesi che le varianti genetiche dell’ESR1 potessero giocare un ruolo nella variabilità nella risposta farmacologica non era stata ancora valutata».

Anche il genere è un altro fattore di suscettibilità all’AD frequentemente studiato. «La maggiore prevalenza di AD tra le donne è generalmente spiegata con il declino postmenopausale dei livelli estrogenici, accompagnato a una riduzione dei loro effetti neuroprotettivi. In ogni caso, se vi sia un effetto genere-specifico sulla risposta ai ChEI è argomento tuttora controverso». Esperimenti su modelli animali sembrerebbero confermare questa ipotesi, mentre studi clinici nell’uomo finora hanno dato risultati non conclusivi. Le discrepanze rilevate negli studi pregressi, secondo gli autori, potrebbero essere dovute a differenze tra i farmaci usati o negli strumenti di valutazione impiegati per la valutazione degli outcomes.

«Scopo di questo studio» affermano i ricercatori «è stato quello di stabilire se due polimorfismi del gene ESR1, oltre ad avere un ruolo sullo sviluppo di AD, potessero influenzare la risposta al trattamento con ChEI. Inoltre si sono cercate differenze correlate al genere nella risposta a donepezil e rivastigmina in un gruppo di pazienti con AD a insorgenza tardiva (LOAD)».                                                                                                                                                                                                                        
Il team ha esaminato due polimorfismi intronici ESR1 (PvuII, rs2234693; Xbal, rs93407999) in 184 pazienti con LOAD di età =/>60 anni: di questi 157 erano in trattamento con donepezil o rivastigmina mentre 27 non stavano ricevendo alcun trattamento. Lo stato cognitivo è stato valutato utilizzando il Mini Mental State Examination (MMSE) in 4 punti temporali dopo l’inizio della terapia: 1, 3, 9 e 15 mesi.

«Nel pazienti con LOAD trattati con i 2 farmaci abbiamo osservato che, sebbene non vi fossero differenze rilevanti nelle modificazioni dello score medio MMSE tra il campione complessivo dei soggetti trattati e non trattati, si sono riscontrate significative differenze dopo stratificazione in base al farmaco e al genere» commentano Scacchi e collaboratori. «Tra i soggetti trattati, le donne evidenziavano un deterioramento significativamente inferiore rispetto ai non trattati. Inoltre, le donne rispondevano più marcatamente al trattamento con entrambi i farmaci rispetto agli uomini». Rispetto ai soggetti non trattati, gli effetti della terapia sono risultati statisticamente significativi sia per donepezil che per rivastigmina.

Un effetto significativo dei genotipi ESR1 si è osservato anche nei pazienti in terapia con donepezil: tra quelli che erano portatori di almeno una copia degli alleli P e X si è dimostrato un declino cognitivo significativamente inferiore rispetto ai non carriers. «L’attività trascrizionale ESR1 e/o la regolazione del gene può dipendere dal genotipo ESR1» osservano gli autori. «Evidenze in vitro sembrano indicare che la presenza dell’allele P possa potenziare la trascrizione di ESR1 e quindi l’azione estrogenica».

«Ciò» affermano «è confermato da studi clinici che dimostrano livelli più elevati di estradiolo in donne in postmenopausa portatrici dell’aplotipo PX. In base ai risultati del nostro studio, si potrebbe dedurre che la presenza degli alleli P e X ESR1, stimolando la biosintesi dell’acetilcolina, potenzino l’inibizione dell’acetilcolinesterasi correlata al farmaco, aumentando così la quantità totale di acetilcolina disponibile. L’effetto complessivo potrebbe manifestarsi in una riduzione del declino cognitivo. Le differenze nelle proprietà farmacodinamiche dei 2 ChEI usati potrebbero spiegare l’assenza di un effetto simile nei pazienti trattati con rivastigmina».

Arturo Zenorini
Scacchi R, Gambina G, Broggio E, Corbo RM. Sex and ESR1 genotype may influence the response to treatment with donepezil and rivastigmine in patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry, 2014;29(6):610-5.
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