Malattia di Alzheimer, l'idrometiltionina può ridurre il declino cognitivo anche a un dosaggio minimo

In un articolo pubblicato online sul "Journal of Alzheimer Disease", sono stati riportati i risultati inattesi di un'analisi farmacocinetica della relazione tra dose di trattamento, livelli ematici e attività farmacologica dell'idrometiltionina sul cervello in oltre 1.000 pazienti con malattia di Alzheimer (AD) da lieve a moderata. Questi risultati hanno mostrato che, anche alla dose più bassa di idrometiltionina precedentemente testata in due studi clinici globali di fase 3 (8 mg/die), il farmaco ha prodotto effetti concentrazione-dipendenti sul declino cognitivo e sull'atrofia cerebrale.

In un articolo pubblicato online sul “Journal of Alzheimer Disease”, sono stati riportati i risultati inattesi di un'analisi farmacocinetica della relazione tra dose di trattamento, livelli ematici e attività farmacologica dell'idrometiltionina sul cervello in oltre 1.000 pazienti con malattia di Alzheimer (AD) da lieve a moderata. Questi risultati hanno mostrato che, anche alla dose più bassa di idrometiltionina precedentemente testata in due studi clinici globali di fase 3 (8 mg/die), il farmaco ha prodotto effetti concentrazione-dipendenti sul declino cognitivo e sull'atrofia cerebrale.

L'idrometiltionina , assunta come compressa, è il nome non proprietario approvato dall'OMS per il composto precedentemente indicato dall’azienda produttrice TauRx come LMTM.

Blocco dell’aggregazione anormale della proteina tau nel cervello
Questo farmaco blocca l'aggregazione anormale della proteina tau nel cervello, che è sempre più riconosciuta come un importante fattore di demenza clinica. Negli studi clinici globali di fase 3 condotti su quasi 1.700 pazienti con AD da lieve a moderata tra il 2012- 2016, l'idrometiltionina è stata testata a dosi da 150-250 mg/die contro una dose bassa da 8 mg/die, che era intesa solo come controllo per mascherare lo scolorimento dell’urina che a volte può verificarsi con il farmaco.

I disegni di studio si basavano sui risultati di un precedente studio che utilizzava una variante diversa del farmaco. Sorprendentemente, non vi è stata alcuna differenza tra le alte dosi idrometiltionina e quella bassa su uno qualsiasi degli esiti clinici negli studi.

Per esplorare ulteriormente questi risultati, i ricercatori hanno condotto una nuova analisi della popolazione farmacocinetica utilizzando i dati sulla concentrazione plasmatica di 1.162 dei pazienti che hanno partecipato a uno dei due studi conclusi di fase 3 con idrometiltionina volti a misurare il modo in cui i livelli ematici del farmaco si collegano ai suoi effetti sul cervello.

Usando un nuovo test, i ricercatori hanno scoperto che gli effetti dell'idrometiltionina alla dose di 8 mg/die erano determinati dal livello ematico e che la maggior parte dei pazienti aveva livelli ematici di farmaco sufficientemente alti a questa dose, tali da produrre significative riduzioni in termini di declino cognitivo e atrofia cerebrale.

Gli autori hanno concluso che una dose leggermente più elevata di idrometiltionina, pari a 16 mg/die, potrebbe assicurare che tutti i pazienti abbiano i livelli ematici necessari per massimizzare l'attività del farmaco, per via dei suoi effetti plateau alle più alte dosi e concentrazioni.

Analisi del profilo farmacocinetico
Il profilo farmacocinetico che è stato trovato, tipico di molti farmaci, ora spiega perché gli effetti farmacologici dell'idrometiltionina alle alte dosi testate negli studi non erano migliori di quelli osservati in pazienti con alti livelli ematici alla dose di 8 mg/die.

L'analisi ha anche dimostrato che mentre l' idrometiltionina ha un profilo di concentrazione-risposta simile nei pazienti che assumono il farmaco come terapia aggiuntiva ai trattamenti sintomatici di routine nell’AD, l'effetto massimo in questi pazienti è stato ridotto della metà.

Questa scoperta supporta l'ipotesi che i farmaci sintomatici per questa condizione interferiscano con gli effetti del trattamento modificante la malattia dell'idrometiltionina . Questa ipotesi è stata inizialmente proposta sulla base dei risultati della sperimentazione di fase 3 del farmaco.

«Poiché disponiamo già di un database corposo a supporto della sicurezza e della tollerabilità dell'idrometiltionina negli studi clinici su pazienti con AD da lieve a moderata, i risultati aggiuntivi di questa analisi ci hanno dato la fiducia necessaria per espandere la portata del nuovo trial clinico “Lucidity” condotto per confermare la potenziale efficacia della dose di idrometiltionina da 16 mg/die in questi tipi di pazienti» ha detto Claude Wischik , dell’Aberdeen University e presidente esecutivo di TauRx Therapeutics Ltd.

Wischik ha osservato che l' idrometiltionina viene assunta in una comoda forma orale a casa e non richiede ai pazienti di frequentare cliniche per infusioni o iniezioni endovenose, a differenza di altri trattamenti per l’AD attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici.

Effetti rilevanti anche sull’atrofia cerebrale
«Oltre che per la riduzione dell'atrofia cerebrale, siamo rimasti sorpresi nel vedere i grandi effetti cognitivi del trattamento nel gruppo di pazienti con i livelli ematici più elevati di idrometiltionina pari alla dose giornaliera di 8 mg» ha aggiunto.

«Secondo i punteggi della ADAS-cog scale, l'effetto era di circa 7,5 punti, o tre volte rispetto ai trattamenti di routine dell’AD, e sarebbe equivalente a una riduzione dell'85% del declino cognitivo nell'arco di 65 settimane» ha detto.

L’Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale dell’ADAS-cog è la scala cognitiva standard utilizzata per misurare i cambiamenti neuropsicologici negli studi clinici sull’AD. Una variazione di quattro punti è generalmente considerata indicativa di una differenza clinicamente significativa.

«I dati esaurienti, l'esperienza e ora la farmacocinetica, evidenziano il potenziale del trattamento con idrometiltionina come una nuova importante strada da percorrere nell’AD» ha commentato George Perry, Editor-in-Chief del “Journal of Alzheimer’s Disease”.  «Il beneficio clinico e la riduzione dell'atrofia cerebrale supera di gran lunga quelle riportate mediante altre vie terapeutiche ».

Schelter BO, Shiells H, Baddeley TC, et al. Concentration-Dependent Activity of Hydromethylthionine on Cognitive Decline and Brain Atrophy in Mild to Moderate Alzheimer's Disease [published online ahead of print, 2019 Oct 21]. J Alzheimers Dis, 2019;10.3233/JAD-190772. doi:10.3233/JAD-190772.
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