La ricerca di un trattamento della malattia di Huntington (HD), nonostante trovi nella riduzione dell'espressione del gene mutato tramite piccoli RNA interferenti un approccio promettente, sta indirizzando i suoi sforzi verso altre tecniche mirate a metabolismo energetico, infiammazione e danno ossidativo. Una review pubblicata da Movement Disorders passa in rassegna gli studi in corso con molecole da impiegare in soggetti portatori di huntingtina in fase presintomatica per rallentare la progressione della malattia o bloccarne l'insorgenza.

Poiché la penetranza della malattia è completa in presenza di un numero di triplette pari CAG superiori a 39, «i pazienti possono essere diagnosticati ben prima dell'insorgenza della malattia mediante un test genetico» ricordano i tre autori, Abhishek Chandra, Ashu Johri e M. Flint Beal, del Brain and Mind Research Institute, Weill Medical College of Cornell University, New York Presbyterian Hospital. «Studi longitudinali su pazienti HD prima della comparsa dei sintomi» proseguono «hanno dimostrato che sottili deficit cognitivi e motori appaiono fino a 10 anni prima dell'esordio di malattia, come pure riduzioni nel consumo glucidico e segni di atrofia striatale. Un aumento dell'infiammazione sistemica, evidenziato da elevati livelli di interleuchina-6, insorge approssimativamente 15 anni prima delle manifestazioni iniziali. L'identificazione di queste anomalie può essere utile per definire un tempo ottimale per intervenire sulla malattia e provare a rallentarne o bloccarne l'avanzamento».

Il presupposto è che, nei portatori del gene mutato, una terapia presintomatica mirata a rallentare l'evoluzione della patologia possa essere più efficace di un trattamento sintomatico, quando ormai vi è una consistente morte del 50% o più dei neuroni a livello dei gangli della base. Un prerequisito di tale approccio sta nel sapere che l'intervento è sicuro e privo di rilevanti effetti collaterali. «Il recente studio PREQUEL condotto con il coenzima Q10 (CoQ10) in portatori presintomatici del gene mutato ha evidenziato la possibilità di mettere in atto trial clinici» sottolineano. «Questa è una revisione dei potenziali trattamenti neuroprotettori che potrebbero essere utilizzati in questa popolazione di pazienti».

I principali approcci terapeutici in studio
  • CoQ10. Coinvolto in modo critico nella catena di trasporto degli elettroni e agente con funzione anti-radicali liberi. La sua somministrazione blocca i volumi delle lesioni striatali indotte dal 3-acido nitropropionico (3-NP) e riduce l'ossidazione lipidica e del DNA. In pazienti con HD manifesto, 600 mg/die di CoQ10 e remacemide hanno evidenziato un trend verso il rallentamento della progressione di malattia. Attualmente è in corso uno studio di fase III randomizzato sull'efficacia di CoQ10 a 2.400 mg/die in 608 pazienti seguiti per 5 anni.
  • Approcci mirati al coregolatore trascrizionale, coattivatore alfa-1 (PCG-1alfa) del recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR). Si è visto che questo fattore è coinvolto nell'età di insorgenza di malattia. Esistono vari approcci farmacologici per aumentare PCG-1alfa, compresa l'attivazione dei recettori nucleari PPAR. Tra questi i tiazolidinedioni, compreso il pioglitazone, e il bezafibrato.
  • Approcci mirati all'attivazione della sirtuina (SIRT1), ad azione neuroprotettiva, per modulare PGC-1alfa e migliorare la disfunzione mitocondriale. Tale attivazione è ottenibile aumentando i livelli di nicotinamide adenin dinucleotide somministrando precursori della nicotinamide, come nicotinamide riboside.
  • Approcci mirati a contrastare il danno ossidativo da ridotta espressione di enzimi antiossidanti mitocondriali. Attualmente è in fase III la sperimentazione clinica di creatina ad azione antiossidante e neuroprotettiva. Sono stati messi a punto composti specifici, come mitoQ, una forma di coenzima Q legata a ioni trifosfato che determina un accumulo selettivo di CoQ all'interno del mitocondrio. Un'ulteriore via per contrastare il danno ossidativo è l'attivazione della via trascrizionale Nrf2/ARE (fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2/elemento di risposta antiossidante), che porta a un'aumentata produzione, tra l'altro, di NADPH-ossidoreduttasi ed enzimi antiossidanti e che sintetizzano glutatione. Un altro attivatore della via Nrf2/ARE è il dimetilfumarato, che ha dimostrato di essere efficace in trial clinici di fase III nella sclerosi multipla ed è stato recentemente approvato per uso clinico in tale indicazione.
«Nel complesso» ribadiscono Chandra, Johri e Beal «esistono prove consistenti che le alterazioni metaboliche associate a una carenza di PGC-1alfa contribuiscano direttamente alla disfunzione mitocondriale e al danno ossidativo, giocando un ruolo importante nella patogenesi dell'HD. La possibilità di riconoscere e monitorare la malattia può consentire di trattare i pazienti prima dell'insorgenza dei sintomi con terapie neuroprotettive atte a rallentare o prevenire lo sviluppo della patologia».

Arturo Zenorini

Chandra A, Johri A, Beal MF. Prospects for neuroprotective therapies in prodromal Huntington's disease. Mov Disord, 2014;29 Suppl 3:285-93.
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