Malattia di Huntington, prime speranze di una terapia grazie a un oligonucleotide antisenso

Un farmaco sperimentale ha dimostrato di essere in grado di ridurre i livelli di una proteina tossica presente nei pazienti con malattia di Huntington. Si tratta del primo passo importante per sperare di arrivare in futuro a un trattamento per questa devastante patologia degenerativa. I risultati di uno studio di fase I/IIa sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Un farmaco sperimentale ha dimostrato di essere in grado di ridurre i livelli di una proteina tossica presente nei pazienti con malattia di Huntington. Si tratta del primo passo importante per sperare di arrivare in futuro a un trattamento per questa devastante patologia degenerativa. I risultati di uno studio di fase I/IIa sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Il gene responsabile di questa grave patologia eurodegenerativa ereditaria è stato individuato quasi un trentennio fa, ma nonostante questo non esistono farmaci per trattare le cause alla base della malattia, che compare di solito all’età di 30-40 anni. Nel corso del tempo porta a sviluppare movimenti involontari noti come corea, oltre a gravi cambiamenti cognitivi e comportamentali. Fino al decesso del paziente, di solito dopo 15-20 anni di malattia.

La causa della malattia di Huntington è un frammento genetico aggiuntivo composto da 3 nucleotidi presente in molte copie sul gene HTT, che porta alla produzione di una versione mutata e tossica della proteina huntingtina. Si accumula nei neuroni fino ad alterarne il funzionamento e causarne la morte.

Impedire la produzione della proteina mutata
Il farmaco di Ionis e Roche, noto come RG6042, è un oligonucletide antisenso progettato per interferire con le istruzioni genetiche (Rna messaggero) che codificano per la proteina, impedendo che venga prodotta anziché modularne la funzione.

In uno studio randomizzato e in doppio cieco di fase I/IIa che ha coinvolto 46 pazienti con Huntington precoce, il trattamento con RG6042 si è dimostrato sicuro e ha comportato riduzioni dose-dipendenti della concentrazione di huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale. Anche se questo non garantisce un beneficio clinico, resta il fatto che per la prima volta si è riusciti a ridurre i livelli della proteina.

«Questo trial supporta fortemente l'ulteriore sviluppo di RG6042 come trattamento per la malattia di Huntington», hanno scritto in un editoriale pubblicato sul NEJM Kenneth Fischbeck del National Institutes of Health e Nancy Wexler della Columbia University, nota per la sua partecipazione nella scoperta del gene HTT.

Efficace sulla proteina, ma è presto per un risultato clinico
I pazienti hanno ricevuto placebo o una di cinque dosi crescenti di RG6042 tramite iniezione intratecale ogni quattro settimane, per un totale di quattro somministrazioni. L'endpoint primario era la sicurezza, quello secondario era la farmacocinetica del composto nel liquido cerebrospinale e gli endpoint esplorativi prespecificati includevano la concentrazione di huntingtina mutata nel liquido cerebrospinale.

I ricercatori hanno prelevato campioni di liquido cerebrospinale per misurarne la concentrazione. Rispetto ai valori basali, sono state osservate riduzioni medie rispettivamente del 20%, 25%, 28%, 42% e 38% per le cinque dosi somministrate, mentre nei 12 pazienti sottoposti a placebo la huntingtina tossica è aumentata del 10%.

«La possibilità di ridurre la proteina mutata nel liquido cerebrospinale è la migliore notizia mai emersa in una sperimentazione clinica sulla malattia di Huntington», ha affermato Edward Wild, un neurologo dello University College di Londra. Ha tuttavia fatto presente che i risultati ancora non forniscono elementi sull’effetto finale del farmaco sui malati.

«Abbassare i livelli di huntingtina mutata non garantisce l'efficacia clinica» ha aggiunto. «Potremmo sperare di rallentare la malattia, ma è difficile pensare di poterla invertire. Gli esiti clinici funzionali, cognitivi, psichiatrici e neurologici sono rimasti generalmente invariati nel corso dello studio e non sono state osservate differenze significative tra i pazienti che hanno ricevuto placebo e quelli trattati con RG6042, indipendentemente dalla dose».

Il farmaco si è di mostrato sicuro. Non sono stati riportati eventi avversi gravi e nessun paziente ha interrotto o ritardato il trattamento. Circa il 10% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco ha riferito mal di testa dopo l’iniezione lombare, ma non vi sono evidenze di una correlazione con la dose o con la durata della sperimentazione.

«I risultati sono di buon auspicio per la malattia di Huntington, ma anche per altre malattie neurodegenerative, in particolare quelle con mutazioni simili», ha commentato Fischbeck.

A differenza della terapia genica, che richiede una somministrazione una tantum, le terapie antisenso probabilmente devono essere assunte cronicamente per tutta la vita. Dato che la sequenza che codifica per la proteina tossica fa parte del codice genetico dell’individuo fin dalla nascita, per mantenere i benefici di un rallentamento o di un arresto della malattia, la huntingtina mutata dovrà essere soppressa in modo cronico.

In molti in cerca di una terapia
Roche ha acquisito il programma sulla malattia di Huntington di Ionis nel 2013 e i due partner hanno già cominciato a testare la dose più alta di RG6042 in uno studio di fase III più ampio, che si propone di reclutare 660 pazienti. Il primo è stato arruolato a gennaio di quest'anno.

I risultati ottenuti con RG6042 mettono le due aziende in prima linea nello sviluppo di un trattamento per questo disturbo, che ha visto un aumento degli investimenti da parte di grandi case farmaceutiche. Wave Life Sciences, UniQure, Voyager Therapeutics, Spark Therapeutics e Sangamo Therapeutics hanno tutte un programma di sviluppo per la malattia nelle loro pipeline, anche se al momento sembra essere in fase clinica solo Wave (associata a Takeda). I dati preliminari sono previsti entro la fine dell'anno.

Due anni fa Teva ha ottenuto l'approvazione dalla Fda per la deutetrabenazina (Austedo) per il trattamento dei sintomi associati alla corea di Huntington, ma il farmaco non cambia il corso della condizione.