Malattia di Parkinson, al congresso nazionale LIMPE-DISMOV riflettori puntati su safinamide

Fatica, condizioni di mobilità alterate con blocchi motori e movimenti bruschi involontari, discinesie. Sono alcuni dei disturbi che accompagnano un paziente con malattia di Parkinson e che ne compromettono la qualità di vita. Da qualche mese è disponibile anche per il paziente italiano un nuovo farmaco, la safinamide, con un meccanismo d'azione duplice e singolare, che ha dimostrato una sorprendente efficacia e sicurezza negli studi clinici e un decisivo miglioramento della qualità della vita dei pazienti. Se ne è parlato a Bari in occasione del secondo congresso dell'Accademia LIMPE/DISMOV.

Fatica, condizioni di mobilità alterate con blocchi motori e movimenti bruschi involontari, discinesie. Sono alcuni dei disturbi che accompagnano un paziente con malattia di Parkinson e che ne compromettono la qualità di vita.

Da qualche mese è disponibile anche per il paziente italiano un nuovo farmaco, la safinamide, con un meccanismo d’azione duplice e singolare, che ha dimostrato una sorprendente efficacia e sicurezza negli studi clinici e un decisivo miglioramento della qualità della vita dei pazienti.

Se ne è parlato a Bari in occasione del secondo congresso dell’Accademia LIMPE/DISMOV.
Il problema della qualità di vita del paziente con Parkinson è un problema vecchio, se ne parlava già in studi di 15 anni fa, che mostravano come pazienti con questa patologia avessero una qualità di vita decisamente meno buona rispetto a pazienti con altre problematiche croniche, come a livello circolatorio o locomotore.
“La qualità della vita è significativamente compromessa nei pazienti Parkinsoniani, soprattutto nel periodo della comparsa delle fluttuazioni cliniche”, ha dichiarato il prof. Giovanni Abbruzzese, past-president Fondazione Limpe per il Parkinson Onlus- direttore di Medicina Fisica e Riabilitativa (DINOGMI) dell’Università degli studi di Genova , che ha proseguito: “La levodopa è efficace in molti momenti della vita del pazienti ma, quando compaiono fluttuazioni e discinesie, che possono comparire anche precocemente, purtroppo la gestione diventa complicata e spesso si ricorre alla politerapia”.

Miglioramenti nella qualità di vita dei pazienti
 “Uno studio italiano multicentrico, coordinato dal prof. Fabrizio Stocchi-ha evidenziato il prof. Abbruzzese- ha dimostrato che, se si utilizzano degli strumenti di misurazione idonei, la percentuale di pazienti che iniziano a fluttuare è molto elevata già in una fase molto precoce: a 0-2 anni dalla diagnosi le fluttuazioni sono già presenti nel 20% e a 5 anni nella metà dei pazienti”.

Sulla qualità della vita dei pazienti parkinsoniani, oltre alle complicanze motorie, impattano significativamente anche quelle non motorie, come evidenziato dallo studio PRIAMO ((PaRkinson And non Motor symptOms), che ha correlato ad es. la compromissione di alcuni item collegati a sonno, fatica e apatia con diminuzione significativa della qualità della vita.
Il paziente con Parkinson va gestito nella sua globalità e, quindi, è stato proposto di usare strumenti che considerano aspetti motori e non motori anche per diminuire la spesa sanitaria.

Duplice meccanismo d'azione nella cura del Parkinson
“Per quanto riguarda il trattamento farmacologico, da qualche mese abbiamo a disposizione una molecola molto interessante, safinamide”- ha dichiarato il prof. Abbruzzese ai microfoni di pharmastar- “che grazie al duplice meccanismo d’azione potrebbe migliorare in maniera significativa la fase di malattia in cui compaiono le fluttuazioni cliniche, in cui c’è l’alternanza di mobilità e di blocco motorio. Il duplice meccanismo d’azione della molecola, dopaminergico e non dopaminergico, potrebbe consentire di agire su tutti e due gli aspetti di questa fase della malattia”.

Safinamide è un farmaco che è stato sviluppato in Italia , come ha sottolineato il prof. Paolo Calabresi, direttore della Clinica Neurologica –Università di Perugia: “tale molecola utilizza un doppio target, uno più canonico che è quello dopaminergico e un altro alternativo che in qualche modo lo rende comune ai farmaci antiepilettici; è un meccanismo non dopaminergico che blocca in modo stato- e uso-dipendente l’attivazione dei canali del sodio”.
Che significato ha il blocco dei canali del sodio?
“Questo blocco- ha proseguito il prof. Calabresi-significa che l’entrata di sodio viene modulata solo quando la cellula è molto depolarizzata, ma non quando la cellula è a riposo e svolge un’attività fisiologica”. In pratica safinamide deprime selettivamente l’attività anormale senza influenzare quella fisiologica e senza indurre effetti depressivi sul sistema nervoso centrale (non vi sono quindi ricadute di tipo cognitivo, come può verificarsi in seguito al trattamento con altri farmaci).
“Modulare il sodio, ha proseguito il prof. Calabresi- significa un controllo indiretto sull’ingresso di calcio che è un elemento importante nel rilascio dei neurotrasmettitori e in particolare del glutammato”. Questo neurotrasmettitore è coinvolto nello sviluppo delle complicanze motorie che si verificano in seguito al progredire della patologia ed al trattamento prolungato coi farmaci con meccanismo unicamente dopaminergico.
L’altro meccanismo è invece un meccanismo più canonico; attraverso di esso si ha la modulazione, in maniera incrementale, del tono dopaminergico nei gangli della base e nello striato (coinvolto nel controllo del movimento). La safinamide agisce, infatti, come un inibitore reversibile delle MAO-B, enzima  importante per la degradazione della dopamina. L’ inibizione reversibile delle MAO-B permette di avere un tono dopaminergico più alto e quindi di ridurre gli effetti di alterazione motoria nel paziente parkinsoniano”.
“Questo meccanismo-ha evidenziato il prof. Calabresi- può essere molto importante soprattutto se è associato a quello della levodopa, perché ne può potenziare l’effetto; è un meccanismo selettivo in quanto non agisce sulla MAO-A e, soprattutto, è un meccanismo reversibile , al contrario degli altri bloccanti delle MAO-B che agiscono in maniera irreversibile.
Altro punto importante è che i livelli di dopamina sono aumentati dalla safinamide, nello striato dorsale, nell’area dei gangli della base che controllano il movimento. Questo meccanismo, invece, non è presente nel nucleus accumbens, nello striato ventrale, nella parte limbica dei gangli della base coinvolta nel controllo degli impulsi, dove l’iperattività dopaminergica potrebbe essere deleteria per la facilitazione della “sindrome del disturbo del controllo degli impulsi”,  sindrome che osserviamo talvolta utilizzando i farmaci dopaminergici.
Questo doppio meccanismo, uno più verosimilmente di neuroprotezione, considerando l’eccitotossicità del glutammato, l’altro più direttamente implicato nel potenziamento degli effetti motori della dopamina, potrebbero rappresentare un’arma ulteriore nella farmacologia del trattamento della malattia di Parkinson”.
In pratica, safinamide prolunga l’effetto antiparkinsoniano della L-dopa mediante l’inibizione delle MAO-B mentre riduce le complicanze motorie attraverso l’inibizione dell’eccessivo rilascio di glutammato.
“Safinamide è una molecola abbastanza unica oggi nello scenario delle molecole utilizzate nella terapia del Parkinson per il particolare meccanismo d’azione, ha precisato il prof. Fabrizio Stocchi, Neurologo presso l’Università San Raffaele, Roma. “
Un concetto più volte ribadito nel corso del simposio è che, le fluttuazioni motorie possono essere anche molto precoci nel corso della malattia, e come ha dichiarato il prof. Stocchi: “ le fluttuazioni di tipo wearing off compaiono già dopo 2 anni dall’inizio della malattia in un’alta percentuale di pazienti.
La safinamide è stata testata ,in questo gruppo di pazienti, con fluttuazioni motorie, con o senza discinesie; il numero dei pazienti trattati nei vari studi è abbastanza elevato trattandosi di più di 1200 persone.

Periodi "ON" e "OFF"
Gli studi clinici, hanno evidenziato che il farmaco già dopo 4 settimane esprime una buona efficacia clinica che va aumentando nel corso del trattamento.
I principali studi, che hanno portato alla registrazione di safinamide, sono due.  Entrambi sono stati condotti su pazienti con fluttuazioni motorie, quindi, pazienti che durante la giornata non avevano un  buon compenso con la terapia che stavano seguendo, continuando ad avere dei periodi di non buona efficacia clinica che noi definiamo “OFF”.
“Questi periodi-ha proseguito il prof. Stocchi sono poi alternati a periodi buoni che invece, definiamo “ON”. Questi due studi, uno della durata di due anni e l’altro della durata di 6 mesi, hanno dimostrato che safinamide è in grado di aumentare il periodo buono e, quindi, il periodo di “ON” senza discinesie problematiche durante la giornata a scapito del periodo di “OFF”, cioè di blocco motorio che si riduce.
Questo effetto positivo è stato osservato sia a lungo termine che nello studio più breve a 6 mesi.
Safinamide è stato, infatti,  l’unico farmaco per la malattia di Parkinson  che è stato studiato per due anni in condizioni di doppio cieco”.
Qual è l’importanza di migliorare la fase “ON”?
“Il paziente con malattia di Parkinson-ha sottolineato il prof. Stocchi- dopo qualche anno di terapia comincia ad avere delle fluttuazioni motorie che influenzano anche il suo stato non motorio (ansia, fatica, depressione).
Nella giornata di un paziente fluttuante  si distinguono periodi di “ON” in cui il paziente è ben compensato dalla terapia, quindi ha “normalità” motorie e spariscono sintomi non motori, che però si alternano a periodi negativi di “OFF”, in cui riemergono i sintomi della malattia di Parkinson e, quindi, il paziente diventa più lento, può ricomparire il tremore, compaiono sintomi non motori.
I periodi di “ON”, soprattutto nelle fasi più avanzate di malattia, sono accompagnati da movimenti involontari, discinesie, che a volte possono essere particolarmente fastidiose per il paziente. Quindi, avere un miglioramento della fase di “ON” buono,  significa prolungare lo stato di “ON” qualitativamente buono quindi, non complicato da movimenti involontari o discinesie”.
Safinamide ha dimostrato, quindi, nel breve e nel lungo termine di migliorare i sintomi motori e il tempo “ON” buono senza discinesie problematiche in pazienti fluttuanti in fase intermedia-avanzata di malattia
“Safinamide va in aggiunta principalmente alla levodopa-ha concluso il prof. Stocchi- ma può essere associata anche a tutti gli altri farmaci usati nella terapia del Parkinson, ad eccezione dei MAO-B inibitori che hanno una parte in comune con il meccanismo d’azione della safinamide.
E’ un farmaco ben tollerato, ha un’azione reversibile quindi eventuali effetti collaterali scompaiono nell’arco delle 24 ore”.
In conclusione, il paziente con Parkinson ha oggi a disposizione una nuova arma terapeutica che gli permetterà di prolungare le fasi positive della malattia nel corso della giornata e migliorare la qualità di vita sotto tutti gli aspetti.
Emilia Vaccaro