I meccanismi neurali sottostanti allo sviluppo di discinesia da levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) sono tuttora poco conosciuti. Uno studio di risonanza magnetica funzionale effettuato in Danimarca ha cercato di dare una risposta attraverso la mappatura cerebrale delle discinesie da picchi di dose in questa popolazione.

I risultati dello studio – pubblicati online su Annals of neurology – evidenziano che i pazienti affetti da PD con discinesia mostrano un’immediata ipersensibilità dell’area motoria presupplementare (preSMA) e del putamen alla somministrazione di levodopa, e che ciò è predittivo dell’incapacità delle reti neurali di sopprimere i movimenti discinetici involontari.

«Recenti studi hanno evidenziato progressi consistenti nell’apprendimento dei meccanismi cellulari e molecolari sottostanti la discinesia» scrivono gli autori, coordinati da Damian M. Herz, Centro Danese di Ricerca sulla Risonanza Magnetica e l’Imaging Diagnostico e Funzionale dell’Ospedale Universitario di Hvidovre, Dipartimento di Neurologia dell’Università di Copenhagen (Danimarca). «Nonostante questi studi abbiano fornito importanti approfondimenti nella fisiopatologia della discinesia, non dicono molto su come le modificazioni sinaptiche e cellulari si trasformino in vivo nelle disfunzioni e nei comportamenti dei pazienti affetti da PD».

«Studi di neuroimaging sulla discinesia negli umani sono scarsi» continuano «in quanto gli artefatti da movimento riducono la qualità dei dati. In questo studio però abbiamo adottato una nuova strategia per bypassare il problema. Abbiamo cioè effettuato l’imaging di risonanza magnetica funzionale nella finestra di tempo compresa tra l’assunzione di 200 mg di levodopa solubile a rapida azione e l’insorgenza delle discinesie per evitare la presenza di movimenti durante la scansione».

«Basandoci su pregressi studi compiuti sull’animale e sull’uomo, abbiamo ipotizzato che i pazienti affetti da PD con discinesia potessero esprimere un’anomala modulazione dopaminergica del putamen e delle aree corticali» spiegano i ricercatori. «Abbiamo ulteriormente considerato che tale modulazione sarebbe potuta emergere rapidamente dopo esposizione alla levodopa e predire le manifestazioni di discinesia».

Sono stati coinvolti nello studio 26 pazienti affetti da PD, dei quali 13 con e 13 senza discinesia da levodopa. I soggetti arruolati hanno ricevuto 200 mg di levodopa orale a rapida azione seguita da una prolungata sospensione dal normale trattamento dopaminergico. Subito prima e immediatamente dopo l’assunzione di levodopa, il team guidato da Herz ha eseguito una risonanza magnetica funzionale, mentre i pazienti con un mouse cliccavano con la mano destra oppure con quella sinistra o ancora non eseguivano azioni (“No-Go”) in modo contestuale a 3 segnali arbitrari.

Durante le prove No-Go, i pazienti con PD che più tardi avrebbero sviluppato discinesia hanno mostrato un anomalo aumento graduale di attività della preSMA e del putamen a livello bilaterale. Questa iperattività è emersa durante i primi 20 minuti dopo l’assunzione della levodopa. A livello individuale, l’eccessiva attività No-Go nel periodo prediscinetico è risultato predittivo del successivo sviluppo di discinesia (p<0,001) così come della gravità della discinesia sintomatica giorno per giorno di questi pazienti (p<0,001).

«Gli attuali modelli postulano che i gangli della base giochino un ruolo di rilievo nel controllo motorio» commentano gli autori. «L’architettura neurale dei circuiti che connettono la corteccia e i gangli della base permettono una rapida inibizione e un rapido avvio dei programmi motori attraverso vie dirette, indirette e iperdirette. Importante è il fatto che queste vie sono modulate in modo differente dalla dopamina. Il rilascio di dopamina striatale induce da un lato feedback “Go” facilitatori attraverso recettori dopaminergici D1, dall’altro feedback inibitori “No-Go” via recettori D2. Nel PD, il ridotto rilascio di dopamina si pensa riduca la facilitazione del movimento, portando a bradicinesia. Al contrario, l’iperattività osservata nel putamen nel contesto “No-Go” nei pazienti con PD con discinesia potrebbe riflettere una facilitazione non fisiologica o un’inibizione ridotta di programmi motori risultanti in un’attività aberrante delle aree corticali interconnesse».

Arturo Zenorini
Herz DM, Haagensen BN, Christensen MS, et al. The acute brain response to levodopa heralds dyskinesias in Parkinson disease. Ann Neurol, 2014 May 28. [Epub ahead of print]
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